小鼠热适应需要前脑BDNF神经元和突触后增强
学术背景
热适应（Heat Acclimation, HA）是哺乳动物在反复暴露于高温环境后产生的一种关键适应性反应，对于提高心血管功能、热舒适性和运动能力至关重要。然而，由于缺乏遗传易处理的模型，热适应的分子和神经机制尚未完全阐明。以往研究表明，脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）在前脑区域（Preoptic Area, POA）中参与热防御反应，但其在热适应中的具体作用仍不清楚。因此，本研究旨在通过小鼠模型，探索BDNF神经元在热适应中的角色及其下游神经环路机制。
论文来源
本研究由Baoting Chen、Cuicui Gao等研究人员共同完成，他们分别来自ShanghaiTech University、Shanghai University of Traditional Chinese Medicine等机构。论文于2024年10月24日接收，2024年12月7日接受，并于2024年12月26日在线发表在Cell Research期刊上，DOI为10.1038/s41422-024-01064-6。
研究流程与结果
1. 热适应模型的建立
研究人员首先评估了三种不同的热适应方案，最终确定了一种有效的方案：每天将小鼠暴露于38°C环境中2小时，连续10天。这一方案显著提高了小鼠的热耐受性，表现为在后续高温暴露中核心体温（Tcore）的适度上升。此外，热适应期间小鼠的摄水量显著增加，而食物摄入量和体重未发生显著变化。
2. 热适应的生理效应
在热适应后，小鼠在40°C的热耐受测试（Heat Tolerance Test, HTT）中表现出更长的Tcore耐受时间，且焦虑行为显著减少。具体表现为，在开放场测试（Open Field Test, OFT）和升高十字迷宫测试（Elevated Plus Maze, EPM）中，小鼠的探索行为增加。然而，热适应并未影响小鼠的热偏好或痛觉感知。
3. BDNF神经元的作用
研究发现，热适应显著提高了内侧前脑区（Medial Preoptic Area, MPO）中BDNF的表达。此外，MPO中的BDNF神经元（MPOBDNF）在热适应后表现出更高的固有热敏感性，其中热敏感神经元（Warm-Sensitive Neurons, WSNs）的比例从22.7%增加到43.3%。通过抑制MPOBDNF神经元，研究人员发现热适应对Tcore和焦虑的改善作用几乎完全消失，表明这些神经元在热适应中起关键作用。
4. 下游神经环路的探索
研究人员进一步发现，MPOBDNF神经元通过投射到背内侧下丘脑（Dorsomedial Hypothalamus, DMH）和延髓苍白球（Rostral Raphe Pallidus, rRPa）来介导热适应效应。阻断这些投射路径几乎完全消除了热适应对Tcore和焦虑的改善作用。此外，BDNF通过其受体TrkB在DMH中增强MPOBDNF与DMH神经元之间的兴奋性突触连接，从而促进热适应的抗焦虑效应。
5. 突触可塑性的机制
研究发现，热适应通过BDNF-TrkB信号通路增强了MPOBDNF→DMH通路的兴奋性突触传递，表现为兴奋性突触后电流（Excitatory Postsynaptic Currents, EPSCs）的幅度增加。这一突触可塑性变化主要依赖于突触后离子传导的增加，而非突触前谷氨酸释放概率的改变。
结论与意义
本研究首次揭示了BDNF神经元在小鼠热适应中的关键作用，并阐明了MPOBDNF→DMH/rRPa神经环路在热适应中的具体机制。研究发现，热适应通过提高MPO中BDNF的表达和神经元的固有热敏感性，增强了MPOBDNF与DMH神经元之间的兴奋性突触连接，从而改善了热耐受性和焦虑行为。这一研究不仅深化了我们对热适应生理机制的理解，还为热应激管理和运动优化提供了新的理论依据。
研究亮点
- 创新性模型：本研究首次建立了一种简单且可重复的小鼠热适应模型，为后续研究提供了重要工具。
- 关键机制揭示：研究发现BDNF神经元及其下游神经环路在热适应中的核心作用，填补了该领域的知识空白。
- 突触可塑性机制：研究揭示了BDNF-TrkB信号通路在热适应中通过增强突触后离子传导促进突触可塑性的具体机制。
- 潜在应用价值：研究结果可能为开发针对热应激和焦虑的干预策略提供新的靶点。
其他有价值的信息
研究还指出，人类在热暴露后血清中的BDNF水平也会升高，提示小鼠和人类在热适应机制上可能存在保守性。这一发现为将研究结果应用于人类提供了可能性。
通过本研究，我们不仅深入理解了热适应的神经机制，还为未来的热应激管理和运动优化研究奠定了重要基础。