T细胞受体（TCR）机械力调控特异性机制的研究
T细胞受体（TCR）在免疫系统中扮演着关键角色，能够识别由主要组织相容性复合物（MHC）呈递的抗原肽，从而启动针对病原体和肿瘤细胞的免疫反应。然而，TCR的特异性（即区分自身抗原和非自身抗原的能力）是免疫系统有效运作的核心。尽管工程化的高亲和力TCR在增强抗原识别方面显示出潜力，但它们往往失去特异性，导致与自身抗原的交叉反应，进而引发严重的副作用。这一现象的机制尚不明确，阻碍了TCR在癌症免疫治疗和传染病治疗中的应用。
自然进化的TCR在动态生物力学调控下表现出极高的特异性，而工程化的高亲和力TCR则常常失去这种特异性。本研究旨在揭示自然TCR如何利用机械力形成最佳的“捕捉键”（catch bonds），并探讨高亲和力TCR失去特异性的机制。通过研究TCR与抗原肽-MHC复合物（pMHC）的相互作用，研究团队希望为设计更安全、更有效的TCR疗法提供理论基础。
论文来源
本论文由Rui Qin、Yong Zhang、Jiawei Shi等12位作者共同完成，作者来自浙江大学、中国科学院生物物理研究所、郑州大学等多个研究机构。论文于2025年2月27日在线发表在Cell Research期刊上，标题为“TCR catch bonds nonlinearly control CD8 cooperation to shape T cell specificity”。
研究流程与结果
1. TCR与pMHC相互作用的机械力调控机制
研究团队首先通过分子动力学模拟（MD）和单分子超稳定生物膜力探针（U-BFP）实验，研究了TCR与pMHC在机械力作用下的相互作用。研究发现，自然TCR通过机械力形成最佳的捕捉键，这种捕捉键依赖于TCR-pMHC结合界面的机械柔性。这种柔性使得机械力能够诱导MHC和CD8分子发生连续的构象变化，从而增强CD8与MHC的结合。相反，工程化的高亲和力TCR与pMHC形成刚性、紧密结合的界面，阻碍了机械力诱导的构象变化，导致捕捉键无法形成。
2. 高亲和力TCR的交叉反应机制
研究进一步发现，高亲和力TCR虽然能够与非刺激性的pMHC形成中等强度的捕捉键，但这种结合导致了与自身抗原的交叉反应，降低了TCR的特异性。通过构建TCR-pMHC-CD8三元复合物的结构模型，研究团队揭示了机械力如何通过诱导MHC和CD8的构象变化来调控TCR的特异性。高亲和力TCR的刚性结合界面阻碍了这种构象变化，导致CD8无法有效增强TCR的特异性。
3. CD8在TCR特异性中的作用
研究团队还通过实验验证了CD8在TCR特异性中的关键作用。通过突变CD8β的Ile2残基，研究团队发现，阻断CD8与MHC的机械力增强结合会显著降低TCR的特异性。这一结果表明，CD8通过机械力增强的构象变化在TCR特异性中发挥着重要作用。
4. 动力学功能图谱的构建
基于上述研究结果，研究团队构建了TCR-pMHC相互作用的动力学功能图谱，用于区分功能性和非功能性的TCR-pMHC对，并识别具有交叉反应风险的TCR。这些图谱结合了二维结合亲和力、机械力依赖的键寿命和CD8增强效应，为设计更安全、更有效的TCR疗法提供了重要工具。
结论与意义
本研究揭示了TCR特异性的机械化学基础，阐明了自然TCR如何利用机械力和CD8协同作用来实现高特异性，并解释了高亲和力TCR失去特异性的机制。研究结果为设计更安全、更有效的TCR疗法提供了重要的理论依据，特别是在癌症免疫治疗和传染病治疗中，能够帮助减少与自身抗原的交叉反应风险。
研究亮点
- 机械力调控的捕捉键机制：研究发现自然TCR通过机械力形成最佳的捕捉键，而高亲和力TCR的刚性结合界面阻碍了这一过程。
- CD8的关键作用：研究揭示了CD8通过机械力增强的构象变化在TCR特异性中的重要作用。
- 动力学功能图谱：研究团队构建了TCR-pMHC相互作用的动力学功能图谱，为TCR疗法的设计和优化提供了重要工具。
其他有价值的信息
研究还探讨了TCR特异性的动力学模型，提出了“峰值理论”，即TCR-pMHC键寿命在中等机械力范围内时，CD8的协同作用最为有效。这一理论为理解TCR特异性和敏感性提供了新的视角。
本研究不仅揭示了TCR特异性的机械化学基础，还为设计更安全、更有效的TCR疗法提供了重要的理论依据和实用工具。