FLASH放疗重塑肿瘤免疫微环境，增强CAR-T细胞治疗效果
背景介绍
脑肿瘤，尤其是儿童中的髓母细胞瘤（Medulloblastoma, MB），是儿童癌症死亡的主要原因之一。尽管手术切除、放疗和化疗等治疗手段不断进步，但高风险髓母细胞瘤的预后仍然较差。近年来，免疫疗法，特别是CAR-T细胞疗法，为癌症治疗带来了新的希望。然而，脑肿瘤的免疫抑制微环境严重限制了T细胞的浸润和激活，导致CAR-T细胞疗法在脑肿瘤中的应用面临巨大挑战。
肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）是脑肿瘤微环境中的主要免疫抑制细胞，它们通过分泌免疫抑制因子如IL-10、TGF-β和精氨酸酶1（Arginase 1, Arg1）来抑制T细胞的活性。因此，如何重新编程巨噬细胞，逆转肿瘤免疫抑制，成为提高CAR-T细胞疗法效果的关键。
FLASH放疗是一种超高速率放疗技术，能够在极短时间内（通常为毫秒级）释放高剂量辐射，同时减少对正常组织的毒性。然而，FLASH放疗对肿瘤免疫微环境的影响尚不明确。本研究旨在探索FLASH放疗对髓母细胞瘤免疫微环境的影响，特别是其对巨噬细胞极化和CAR-T细胞疗法的协同作用。
论文来源
该研究由来自美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究团队完成，主要作者包括David Kirsch、Gong Yang和Fanyi Zeng等人。论文于2025年3月发表在《Nature Cancer》期刊上，题为“FLASH radiation reprograms lipid metabolism and macrophage immunity and sensitizes medulloblastoma to CAR-T cell therapy”。
研究流程与结果
1. FLASH放疗对髓母细胞瘤的治疗效果
研究团队首先利用基因工程小鼠模型（Math1-Cre; SmoM2小鼠）模拟了人类髓母细胞瘤的生长。这些小鼠通过高分辨率计算机断层扫描（CT）进行立体定向放疗，分别接受了标准放疗（0.7 Gy/s）和FLASH放疗（~100 Gy/s）。结果显示，10 Gy的FLASH放疗和标准放疗均显著延长了小鼠的生存期，肿瘤控制效果相当。
2. FLASH放疗对肿瘤免疫微环境的影响
通过单细胞转录组分析，研究团队发现FLASH放疗显著增加了肿瘤中CD8+ T细胞的浸润，并上调了巨噬细胞中促炎性标志物（如CD80和CD86）的表达，同时抑制了免疫抑制性标志物（如CD206和Arg1）的表达。这表明FLASH放疗能够促进肿瘤微环境中的促炎性反应，减少免疫抑制。
3. FLASH放疗对巨噬细胞极化的影响
在体外实验中，研究团队将小鼠骨髓来源的巨噬细胞（Bone marrow-derived macrophages, BMDMs）暴露于FLASH放疗和标准放疗，随后通过LPS和IL-4分别诱导其向M1型和M2型极化。结果显示，FLASH放疗显著增强了M1型巨噬细胞的极化，并抑制了M2型巨噬细胞的极化。此外，FLASH放疗还减少了巨噬细胞中PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）和Arg1的表达，进一步抑制了免疫抑制性巨噬细胞的极化。
4. FLASH放疗对脂质代谢的影响
研究团队进一步探讨了FLASH放疗对巨噬细胞脂质代谢的影响。通过RNA测序和实时PCR分析，他们发现FLASH放疗显著抑制了脂质氧化酶（如ALOX12和MPO）的表达，减少了氧化低密度脂蛋白（Oxidized low-density lipoprotein, oxLDL）的生成，从而降低了PPARγ的活性。相比之下，标准放疗通过诱导活性氧（Reactive oxygen species, ROS）依赖的PPARγ激活，促进了免疫抑制性巨噬细胞的极化。
5. FLASH放疗增强CAR-T细胞疗法的效果
研究团队开发了靶向GD2的CAR-T细胞，并在髓母细胞瘤小鼠模型中测试了其疗效。结果显示，FLASH放疗显著增强了CAR-T细胞在肿瘤中的浸润，并提高了其抗肿瘤活性。与标准放疗相比，FLASH放疗联合CAR-T细胞疗法显著延长了小鼠的生存期，且70%的小鼠在实验结束时仍存活。
结论与意义
本研究揭示了FLASH放疗通过调控脂质代谢和巨噬细胞极化，逆转肿瘤免疫抑制，增强CAR-T细胞疗法的效果。FLASH放疗通过抑制PPARγ的活性和减少oxLDL的生成，促进了促炎性巨噬细胞的极化，从而改善了肿瘤微环境中的T细胞浸润和激活。这一发现为FLASH放疗与CAR-T细胞疗法的联合应用提供了理论依据，为脑肿瘤及其他实体瘤的治疗开辟了新的方向。
研究亮点
- FLASH放疗重塑肿瘤免疫微环境：FLASH放疗通过调控巨噬细胞的脂质代谢和极化，逆转了肿瘤微环境中的免疫抑制。
- 增强CAR-T细胞疗法效果：FLASH放疗显著提高了CAR-T细胞在肿瘤中的浸润和抗肿瘤活性，为联合治疗提供了新的策略。
- 揭示PPARγ和oxLDL的关键作用：研究首次揭示了FLASH放疗通过抑制PPARγ和减少oxLDL生成，促进促炎性巨噬细胞极化的分子机制。
其他有价值的信息
本研究还展示了FLASH放疗在减少正常组织毒性方面的优势，特别是在保护神经认知功能方面的潜力。这为FLASH放疗在儿童脑肿瘤治疗中的应用提供了额外的支持。
这项研究不仅为FLASH放疗与CAR-T细胞疗法的联合应用提供了科学依据，也为肿瘤免疫治疗领域带来了新的突破。