白细胞介素11疗法引起急性左心室功能障碍

心血管系统 医学
白细胞介素11 左心室功能障碍 心肌细胞毒性 心脏衰竭 JAK/STAT信号通路

学术背景

白细胞介素11（Interleukin 11, IL-11）是IL-6细胞因子家族的一员，最初被认为在血小板生成中起重要作用，因此被开发为治疗血小板减少症的药物。然而，随后的研究发现，IL-11在造血过程中并非必需，且其在患者中的应用与严重的、无法解释的心脏副作用相关。此前，IL-11被认为具有心脏保护作用，但近年来的研究对这一观点提出了质疑。特别是，IL-11在心脏中的具体作用机制及其对心肌细胞的直接毒性尚未明确。因此，本研究旨在首次揭示IL-11对心肌细胞的直接毒性作用，并解释其临床应用中的心脏副作用。

论文来源

本论文由Mark Sweeney等作者撰写，研究团队来自多个知名机构，包括MRC Laboratory of Medical Sciences、Imperial College London、Max Delbrück Center for Molecular Medicine等。论文于2024年10月9日在线发表在Cardiovascular Research期刊上，DOI为10.1093/cvr/cvae224。

研究流程与结果

1. 实验设计与方法

研究团队通过向小鼠注射重组小鼠IL-11（rmIL-11），并利用多种分子生物学技术（如免疫印迹、qRT-PCR、RNA测序、单核RNA测序和ATAC测序）研究其对心脏的影响。此外，研究还通过超声心动图评估IL-11的生理影响，并在体外进行心肌细胞收缩性实验。为了确定IL-11在心肌细胞中的特异性作用，研究团队构建了两种心肌细胞特异性IL-11受体α1（IL-11RA1）敲除小鼠模型，分别使用AAV9介导的Tnnt2限制性表达和Myh6驱动的Cre表达。

2. IL-11对左心室功能的影响

研究发现，注射rmIL-11会引发急性、剂量依赖性的左心室射血分数（LVEF）下降。具体而言，注射rmIL-11后，小鼠的LVEF从62.4%显著下降至32.6%。此外，心肌中的STAT3和JNK磷酸化水平显著增加，RNA测序结果显示促炎性通路（如TNFα、NFκB和JAK/STAT）上调，钙处理功能受到干扰。单核RNA测序显示，rmIL-11诱导了心肌细胞中应激因子（如ANKRD1、ANKRD23和XIRP2）和AP-1转录因子基因的表达。

3. 心肌细胞特异性IL-11RA1敲除实验

为了进一步验证IL-11对心肌细胞的直接毒性作用，研究团队通过AAV9介导的Tnnt2限制性Cre表达，成功构建了心肌细胞特异性IL-11RA1敲除小鼠（vCMKO）。实验表明，vCMKO小鼠在注射rmIL-11后，未出现左心室功能障碍，且心肌细胞中的STAT3磷酸化水平显著降低。这表明IL-11的毒性作用是通过其在心肌细胞中的受体IL-11RA1介导的。

4. JAK/STAT信号通路的抑制作用

研究还发现，IL-11通过激活JAK/STAT信号通路引发心脏功能障碍。通过使用JAK抑制剂（如ruxolitinib和tofacitinib）预处理小鼠，研究团队成功阻止了rmIL-11诱导的心脏功能损害。这表明，JAK/STAT信号通路在IL-11引发的心脏毒性中起关键作用。

结论与意义

本研究首次揭示了IL-11对心肌细胞的直接毒性作用，并解释了其在临床应用中引发严重心脏副作用的机制。研究结果表明，IL-11通过激活IL-11RA1/JAK/STAT3信号通路，导致急性心力衰竭。这一发现颠覆了此前认为IL-11具有心脏保护作用的观点，并对IL-11在临床中的应用提出了质疑。

研究亮点

  1. 首次揭示IL-11对心肌细胞的直接毒性：本研究首次明确了IL-11在心肌细胞中的直接毒性作用，填补了该领域的研究空白。
  2. JAK/STAT信号通路的关键作用：研究揭示了JAK/STAT信号通路在IL-11引发心脏毒性中的核心作用，为开发新的治疗策略提供了理论基础。
  3. 心肌细胞特异性敲除模型的成功构建：通过构建心肌细胞特异性IL-11RA1敲除小鼠模型，研究团队成功验证了IL-11的毒性作用是通过其在心肌细胞中的受体介导的。

应用价值

本研究的发现对IL-11在临床中的应用具有重要意义。鉴于IL-11在治疗血小板减少症中的广泛应用及其严重的心脏副作用，研究结果提示，应重新评估IL-11在临床中的使用，并探索更安全的替代治疗方案。此外，研究还为进一步探索IL-11在其他疾病中的作用提供了新的思路。

其他有价值的信息

研究团队还通过单核RNA测序和ATAC测序，揭示了IL-11诱导的心肌细胞应激反应和转录调控机制。这些发现为理解IL-11在心脏中的分子机制提供了新的视角，并为进一步研究心脏疾病的病理机制奠定了基础。

通过本研究，我们不仅对IL-11的作用机制有了更深入的理解，也为临床治疗提供了重要的参考依据。未来，基于这些发现，可能会开发出更安全、有效的治疗方案，以减轻IL-11在临床应用中的副作用。