胰岛素受体在血管平滑肌细胞中调节动脉粥样硬化斑块稳定性
研究背景
心血管疾病（CVD）是全球范围内的主要死亡原因之一，尤其是在糖尿病和胰岛素抵抗患者中，心血管疾病的风险显著增加。尽管近年来糖尿病患者的预后有所改善，但他们的心血管疾病相关死亡率仍然比同龄非糖尿病患者高出2到7倍。动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病理基础之一，而斑块的不稳定性是导致心肌梗死和中风等急性心血管事件的关键因素。不稳定斑块通常表现为薄纤维帽、血管平滑肌细胞（VSMCs）减少、细胞外基质（ECM）减少以及炎症增加。然而，胰岛素抵抗和糖尿病如何导致斑块不稳定的机制尚未完全阐明。
胰岛素在血管内皮细胞和平滑肌细胞中的作用已被广泛研究，但胰岛素受体（IRs）在血管平滑肌细胞中的具体作用及其对动脉粥样硬化斑块稳定性的影响尚未明确。因此，本研究旨在探讨胰岛素受体在血管平滑肌细胞中的作用，以及其在调控动脉粥样硬化斑块稳定性中的机制。
研究来源
本研究由Qian Li、Jialin Fu、Kyoungmin Park、Hetal Shah、Qin Li、I-Hsien Wu和George L. King共同完成，研究团队来自哈佛大学医学院的Joslin糖尿病中心血管细胞生物学实验室。该研究于2024年8月28日在线发表在《Cardiovascular Research》期刊上。
研究流程与结果
1. 动物模型构建与实验设计
研究团队构建了多种小鼠模型，包括双敲除ApoE和IR基因的小鼠（SMIRKO/ApoE−/−）、Myh11-CreERT2EYFP+/ApoE−/−小鼠以及Myh11-CreERT2EYFP+IRKO/ApoE−/−小鼠。这些小鼠模型用于研究胰岛素受体在血管平滑肌细胞中的特异性作用。通过高脂饮食（HFD）诱导胰岛素抵抗，研究人员比较了不同小鼠模型的动脉粥样硬化斑块特征。
2. 胰岛素信号传导与斑块稳定性
研究发现，SMIRKO/ApoE−/−小鼠的动脉粥样硬化斑块面积显著增加，斑块中的血管平滑肌细胞和胶原含量减少，而细胞凋亡和坏死区域增加。通过谱系追踪技术，研究人员发现，缺乏胰岛素受体的血管平滑肌细胞表现出更高的炎症标志物（如ICAM1和VCAM1）表达，表明这些细胞具有更强的炎症特性。
3. 细胞培养与分子机制研究
在体外实验中，研究人员从ApoE−/−和SMIRKO/ApoE−/−小鼠的主动脉中分离出血管平滑肌细胞，并进行培养。实验表明，缺乏胰岛素受体的细胞表达更高水平的炎症细胞因子（如IL-6、CCL2等）。进一步的研究发现，胰岛素通过激活IR/AKT信号通路抑制血管平滑肌细胞的凋亡并促进其增殖，而这一作用在SMIRKO/ApoE−/−小鼠中显著减弱。
4. 胰岛素对炎症和ECM的调控
研究人员还发现，胰岛素通过AKT/FOXO1信号通路抑制Thrombospondin 1（THBS1）的表达，而THBS1的缺失则减少了炎症细胞因子的表达。此外，THBS1还诱导了MMP2的表达，后者是导致细胞外基质降解的关键酶。因此，胰岛素通过调控THBS1和MMP2的表达，影响了斑块的炎症反应和ECM的稳定性。
研究结论
本研究表明，胰岛素通过其受体在血管平滑肌细胞中发挥重要作用，能够减少炎症、细胞凋亡和ECM的降解，从而增强动脉粥样硬化斑块的稳定性。胰岛素抵抗和糖尿病导致的胰岛素信号传导减弱，可能通过增加炎症和ECM降解，促进不稳定斑块的形成。这一发现为理解胰岛素抵抗和糖尿病如何增加心血管疾病风险提供了新的机制解释。
研究亮点
- 首次揭示胰岛素受体在血管平滑肌细胞中的抗炎作用：研究发现，胰岛素受体通过AKT/FOXO1信号通路抑制炎症细胞因子的表达，从而减少斑块的炎症反应。
- 阐明THBS1和MMP2在斑块稳定性中的关键作用：研究表明，胰岛素通过调控THBS1和MMP2的表达，影响斑块的ECM稳定性和炎症反应。
- 为糖尿病相关心血管疾病的治疗提供新思路：研究结果为开发针对胰岛素信号通路的新型治疗策略提供了理论依据，可能有助于减少糖尿病患者的心血管事件风险。
研究意义
本研究不仅揭示了胰岛素受体在血管平滑肌细胞中的重要作用，还为理解胰岛素抵抗和糖尿病如何导致斑块不稳定提供了新的机制。这些发现为开发针对胰岛素信号通路的新型治疗方法提供了重要的理论基础，可能有助于降低糖尿病患者的心血管疾病风险。此外，研究还强调了THBS1和MMP2在斑块稳定性中的关键作用，为未来的药物研发提供了潜在靶点。
其他有价值的信息
研究团队还通过单细胞RNA测序技术，分析了动脉粥样硬化斑块中血管平滑肌细胞的基因表达谱，进一步验证了THBS1和MMP2在斑块炎症和ECM降解中的关键作用。这些数据为未来的研究提供了丰富的资源，有助于进一步探索动脉粥样硬化的分子机制。