中性粒细胞与肿瘤细胞物理相互作用促进乳腺癌的侵袭性
学术背景
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，涉及多种细胞类型和信号通路的相互作用。近年来，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）在癌症进展中的作用逐渐受到关注。中性粒细胞（Neutrophils）作为免疫系统的重要组成部分，在肿瘤微环境中的功能尚不完全清楚。虽然已有研究表明中性粒细胞在某些情况下可以促进肿瘤生长和转移，但其在乳腺癌中的具体作用机制仍不明确。因此，深入研究中性粒细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，对于揭示乳腺癌的进展机制并开发新的治疗策略具有重要意义。
论文来源
本论文由来自以色列特拉维夫大学（Tel Aviv University）的Sandra Camargo、Ori Moskowitz等研究人员共同完成，合作单位包括荷兰皇家艺术与科学研究院（Hubrecht Institute）和魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）。论文于2025年3月发表在《Nature Cancer》期刊上，标题为“Neutrophils physically interact with tumor cells to form a signaling niche promoting breast cancer aggressiveness”，DOI为10.1038/s43018-025-00924-3。
研究流程与结果
研究设计
研究团队使用了一种转基因小鼠模型（MMTV-PyMT），该模型能够模拟人类乳腺癌的不同阶段，包括增生、早期癌变、晚期癌变和转移。通过对小鼠乳腺组织在不同发育阶段和癌变阶段的单细胞RNA测序（scRNA-seq）和物理相互作用细胞测序（PIC-seq），研究人员系统地分析了乳腺组织中的细胞异质性和细胞间通讯。
细胞类型与动态变化
研究人员首先对小鼠乳腺组织中的免疫细胞和非免疫细胞进行了全面的单细胞测序分析，共测序了16,778个CD45+免疫细胞和12,783个CD45-非免疫细胞。通过聚类分析，研究人员鉴定了多种免疫细胞和非免疫细胞类型，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞等。在血管微环境中，研究人员还鉴定了内皮细胞、平滑肌细胞和周细胞等。
在乳腺发育和癌变过程中，研究人员观察到中性粒细胞在早期发育阶段短暂出现，并在晚期癌变阶段重新出现，与肿瘤细胞发生物理相互作用。通过PIC-seq分析，研究人员进一步发现，中性粒细胞与肿瘤细胞的物理相互作用显著增加了肿瘤细胞的增殖和侵袭能力，并促进了内皮细胞增殖和血管生成。
中性粒细胞的异质性
为了更深入地了解中性粒细胞在乳腺组织中的功能，研究人员对CD45+Ly6G+中性粒细胞进行了单细胞测序，并鉴定了7种不同的中性粒细胞状态。这些状态包括与早期发育相关的cystatin-high中性粒细胞和young中性粒细胞，以及与癌变相关的MHC-II中性粒细胞、PTGS2+中性粒细胞和肿瘤相关中性粒细胞（TANs）。其中，TANs在晚期癌变阶段显著富集，并与乳腺癌患者的较低生存率相关。
信号网络分析
通过整合PIC-seq和配体-受体分析，研究人员揭示了中性粒细胞与肿瘤细胞之间的信号网络。研究发现，中性粒细胞通过分泌VEGFA和OSM等促血管生成因子，与肿瘤细胞和血管内皮细胞形成复杂的信号网络，促进肿瘤的增殖和侵袭。此外，研究还发现，肿瘤激活的巨噬细胞通过分泌CCL3等趋化因子，招募中性粒细胞进入肿瘤微环境。
功能验证
为了验证中性粒细胞与肿瘤细胞物理相互作用的功能，研究人员进行了体外共培养实验和划痕实验。结果显示，中性粒细胞与肿瘤细胞的物理相互作用显著增加了肿瘤细胞的侵袭能力，而阻断这种相互作用则抑制了肿瘤细胞的侵袭。此外，研究人员还通过体内实验发现，中性粒细胞的耗竭显著降低了肿瘤细胞和内皮细胞的增殖能力。
研究结论
本研究通过单细胞测序和物理相互作用细胞测序，揭示了中性粒细胞在乳腺癌进展中的关键作用。研究发现，中性粒细胞与肿瘤细胞的物理相互作用促进了肿瘤的增殖、侵袭和血管生成，并与乳腺癌患者的较低生存率相关。这些发现为乳腺癌的治疗提供了新的潜在靶点，并揭示了中性粒细胞在肿瘤微环境中的重要作用。
研究亮点
- 创新性方法：本研究首次将单细胞测序与物理相互作用细胞测序相结合，系统地分析了乳腺组织中的细胞异质性和细胞间通讯。
- 重要发现：研究发现中性粒细胞与肿瘤细胞的物理相互作用显著促进了肿瘤的增殖、侵袭和血管生成，为乳腺癌的治疗提供了新的潜在靶点。
- 临床意义：研究揭示了中性粒细胞在乳腺癌进展中的关键作用，并发现中性粒细胞相关基因表达与乳腺癌患者的较低生存率相关，为乳腺癌的预后评估提供了新的生物标志物。
研究价值
本研究不仅深化了我们对中性粒细胞在肿瘤微环境中作用的理解，还为乳腺癌的治疗和预后评估提供了新的思路和潜在靶点。通过揭示中性粒细胞与肿瘤细胞之间的复杂信号网络，本研究为开发针对肿瘤微环境的治疗策略奠定了重要基础。