BTK抑制剂限制小胶质细胞引发的中枢神经系统炎症并促进髓鞘修复

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多发性硬化症 进展 小胶质细胞 BTK抑制 神经炎症 髓鞘修复

研究报告: Bruton酪氨酸激酶抑制剂Evobrutinib对多发性硬化症中髓鞘修复与中枢神经系统炎症的影响

背景介绍

多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）的脱髓鞘疾病，患者的髓鞘鞘膜受到炎症损伤。传统认为，MS主要由浸润的免疫细胞引发，并且临床干预策略多集中于管理外周免疫细胞的激活、浸润和效应功能。然而，这些疗法虽然能在一定程度上减少急性MS复发的频率，但无法有效控制非复发性进展，称为慢性进展。

慢性进展不仅限于某个特定疾病阶段，也不是在原发性或继发性进展性MS中专有的现象。这种进展早期即开始，主要由CNS内部发生的机制驱动，目前对付这类进展的策略仍十分匮乏。已有研究显示，慢性进展的驱动因素主要是CNS内的固有免疫细胞——小胶质细胞（Microglia）。其中，Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）是激活B细胞和单核/髓细胞（如巨噬细胞和小胶质细胞）的关键酶，BTK抑制可能是控制慢性进展的有效策略。

研究来源

该研究是由Anastasia Geladaris、Sebastian Torke等人完成的，他们分别来自于Georg August University、Charité – Universitätsmedizin Berlin、EMD Serono Inc.等机构。该研究于2024年发表于《Acta Neuropathologica》杂志。

研究流程和方法

实验设计：

  • 对象和样本：研究主要使用了小鼠模型来模拟MS，包括慢性实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experiment Autoimmune Encephalomyelitis, EAE）和毒性脱髓鞘模型。
  • 药物：使用BTK抑制剂Evobrutinib，其被评估在抑制小胶质细胞炎症激活和促使髓鞘修复中的效果。

主要步骤：

  1. BTK表达检测:

    • 研究首先通过体外和体内实验检测了BTK在小鼠和人类MS组织中表达的情况。发现BTK在小胶质细胞中高表达，且在慢性EAE和MS组织中上调。
    • 对来源于CNS及外周淋巴器官（如脾脏）的免疫细胞进行了分离及蛋白质和mRNA表达水平检测，发现免疫化的MS模型小鼠的小胶质细胞和淋巴细胞中BTK表达显著上调。

  2. Evobrutinib治疗对EAE的影响:

    • 在主动诱导的EAE模型中，Evobrutinib治疗显著减轻了临床症状，且小胶质细胞的炎症反应性标志物显著降低。
    • 在慢性EAE模型中，Evobrutinib不仅有效抑制了小胶质细胞的活化，还降低了浸润入脑的巨噬细胞的抗原呈递相关标志物的表达。
    • 在被动EAE模型中，通过预处理并转移已经激活的T细胞，观察到了Evobrutinib治疗后炎症水平减轻和临床表现改善，这表明Evobrutinib对中枢神经系统内的免疫调节作用。

  3. Evobrutinib对髓鞘修复的影响:

    • 在无炎症驱动的毒性脱髓鞘模型中，Evobrutinib治疗促进了小胶质细胞的髓鞘碎片清除，显著增加了髓鞘的重塑和神经功能的恢复速度。

数据分析：

研究使用了多种统计方法，包括双尾t检验、一元方差分析等，对比了不同处理条件下的样本数据，发现了显著效应。

研究主要结果

  1. BTK在MS中的表达：BTK在小胶质细胞中高度表达，在慢性EAE和MS组织中显著上调，特别是在人类慢性活动性MS病灶中。
  2. Evobrutinib的治疗效果：在主动和慢性EAE模型中，Evobrutinib能够显著减轻临床症状，减少炎症细胞的激活状态；在被动EAE模型中，Evobrutinib预处理小胶质细胞后，其炎症反应性显著降低，表明该药物具有潜在的中枢神经系统靶向作用。
  3. 髓鞘修复促进：在非炎症驱动的毒性脱髓鞘模型中，Evobrutinib通过促进小胶质细胞的髓鞘碎片清除，显著增强了髓鞘重塑和功能恢复。

研究结论

  1. 科学价值：研究证明了BTK在小胶质细胞激活和MS进展中的重要作用，通过抑制BTK可以控制慢性进展和促进髓鞘修复。
  2. 应用价值：Evobrutinib作为一种BTK抑制剂，不仅可以用于缓解外周免疫细胞的激活，还能直接调控中枢神经系统内的小胶质细胞，具有治疗MS慢性进展的潜力。
  3. 独特性：该研究首次提供了BTK在MS中激活状态及其抑制后对小胶质细胞和髓鞘修复的直接证据，为未来临床应用提供了坚实的基础数据。

研究亮点

  1. 抑制小胶质细胞激活：研究详细展示了Evobrutinib对小胶质细胞的双重调控作用，即减少其炎症反应性和促进其清除碎片的能力。
  2. 推动髓鞘修复：在毒性脱髓鞘模型中，Evobrutinib促进髓鞘重塑和神经功能恢复，为未来治疗开辟了新途径。
  3. 药物穿透中枢神经系统：Evobrutinib能够穿过血脑屏障，以有效浓度在脑内发挥作用，提供了新型MS治疗方法的可能性。

该研究为BTK抑制剂在多发性硬化症治疗上的应用奠定了科学基础，并展示了其在控制疾病进展和促进神经修复中的潜力。