对YIPF2抑制剂改善少突胶质细胞对人胰岛淀粉样多肽易感性的研究

随着全球糖尿病患病率的急剧上升，糖尿病并发症的危害日益凸显。其中，糖尿病脑病（Diabetic Encephalopathy，DE）作为2型糖尿病中最为常见的并发症，严重影响了患者的生活质量及社会健康状况。尽管医学条件不断提升，糖尿病患者的生存率提高，但许多患者因相关并发症发生身体残疾。近年来，研究者们将目光转向了寡突胶质细胞（OLs）以探究DE的发病机理。

研究背景

研究指出，人胰岛淀粉样多肽（Human Islet Amyloid Polypeptide，HIAPP）的异常分泌是导致DE的重要病理基础。本项研究由来自中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的南张、晓颖马、新宇何、亚新张、鑫郭、志远申、小苏郭、丹参张、淑娟田、小维马、元幸组成的团队进行，他们旨在探索HIAPP在DE发病中的潜在影响。研究方法包括利用脑部磁共振成像（MRI）评估白质损伤情况以及将认知评分与2型糖尿病患者血清中HIAPP水平进行对比。

研究来源及方法

文章发表在《Neurosci. Bull.》期刊上，DOI是10.1007/s12264-024-01263-6，出自河北医科大学第一医院、河北省神经医学技术创新中心、河北科技大学化学与制药工程学院等机构。

通过对患有2型糖尿病患者的脑部MRI及认知能力评测发现，血清HIAPP浓度与白质损伤面积显著正相关，与认知评分显著负相关。体外实验显示，相比神经元，寡突胶质细胞在外源HIAPP刺激下更容易发生酸中毒。此外，蛋白质组学的差异性分析揭示了酵母Rab GTP酶相互作用蛋白2（YIPF2）可能是影响CD147转移到细胞膜的重要靶向。研究通过生成YIPF2-CKO小鼠和siYIPF2细胞，表明YIPF2抑制显著改善了寡突胶质细胞对HIAPP诱导的酸中毒以及DE模型小鼠中认知功能障碍。

研究结果

HIAPP通过干预乳酸转运蛋白（MCT）1与其辅助蛋白CD147的结合过程来干扰寡突胶质细胞，但不影响MCT2与其辅助蛋白gp70的结合。通过抑制YIPF2，增加了CD147在细胞膜上的转运，优化了MCT1与CD147的结合，并可能缓解了HIAPP诱导的酸中毒和随之而来的DE相关的脱髓鞘。

研究结论与意义

此项研究表明，通过抑制YIPF2可以提高寡突胶质细胞对人胰岛淀粉样多肽（HIAPP）的抗性，并针对DE提供潜在的治疗目标。这些发现不仅阐明了MCTs在寡突胶质细胞对HIAPP易感性方面的作用，而且确定了YIPF2作为有前景的治疗靶标，可能为DE的预防和治疗开辟了新途径。