神经元AMPK调控tau病变大脑中的小胶质细胞脂质滴积累

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神经元 AMPK 脂质滴 tau病变 小胶质细胞 神经炎症 脂质代谢

脑中微胶质脂质滴积累受神经元AMPK调控

脑中微胶质脂质滴积累受神经元AMPK调控

背景与研究问题

阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease，简称AD)是老年痴呆症的一种常见类型，其特征为神经元纤维缠结和β-淀粉样蛋白斑块。然而，在这些经典病理之外，脂质代谢的变化也越来越多地被认为与AD和其他与年龄相关的神经退行性疾病的发生发展密切相关。脂质滴(Lipid Droplets，简称LDs)作为细胞内储存脂质的重要胞器在调节细胞代谢和响应氧化应激中起到了关键作用。在AD患者的大脑中，特别是与tau蛋白病变相关的神经元中，脂质滴的异常积累现象被多次观察到。然而，目前尚不清楚这一现象的具体细胞和分子机制。

研究来源

该研究由Yajuan Li、Daniel Munoz-Mayorga、Yuhang Nie等人完成，作者分别来自University of California, San Diego（UCSD）的生物工程系、神经科学系和儿科系等多个部门。研究成果发表在2024年6月4日的《Cell Metabolism》期刊上，文章标题为“Microglial Lipid Droplet Accumulation in Tauopathy Brain is Regulated by Neuronal AMPK”。

研究方法

为了深入探究tau蛋白病变中脂质滴积累的机制，研究团队首先采用了不需任何外加染料的标签自由(label-free)的刺激拉曼散射(Stimulated Raman Scattering，SRS)显微成像技术。SRS成像技术可以直接在原位观测大脑组织内脂质滴的分布和动态变化，避免了传统荧光染料可能对细胞造成的损伤。研究团队还结合了氘氧化物(D2O)标记，以追踪新合成的脂质在细胞内的代谢途径。

实验涉及小鼠、果蝇和由诱导多能干细胞(Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs)分化而来的神经细胞模型，这些模型均表达tau蛋白突变，以模拟tau蛋白病变。通过SRS成像和D2O标记，研究团队详细记录并分析了这些模型中脂质滴的生成、分布以及脂质代谢的动态变化。

同时，研究还结合遗传学和药物学方法探讨了AMP-活化蛋白激酶(AMPK)在神经细胞和胶质细胞中的作用，并评估了其对tau蛋白病变大脑中脂质滴积累和神经炎症的影响。

研究结果

  1. 微胶质细胞中的脂质滴积累：通过对表达P301S tau突变的小鼠（PS19小鼠）大脑的SRS成像，研究发现，与野生型小鼠相比，tau蛋白病变小鼠在海马区的脂质滴大量积累，这一现象在年龄稍大的小鼠中尤为显著。进一步实验显示，这些脂质滴主要积累在微胶质细胞和星形胶质细胞中，而在神经元中的比例相对较低。

  2. tau蛋白病变神经元的脂质代谢障碍：利用果蝇模型，研究发现过表达human tau蛋白的果蝇脑中脂质滴的生成明显增多且脂质代谢效率低下。采用输入诱导多能干细胞(iPSCs)的方法生成的人类神经细胞中，tau突变(V337M)神经元也显示出类似的脂质滴积累和代谢障碍特征。

  3. 神经元和微胶质细胞之间的脂质转移：通过体外共培养实验，研究发现tau病变神经元会将过量的未饱和脂质通过条件培养基(Neuronal Conditioned Media，NCM)转移给微胶质细胞，导致后者的脂质滴积累、氧化应激增加及吞噬作用受损。D2O标记进一步证实了这一直接的脂质转移现象。

  4. AMPK调控脂质滴积累：研究发现，活化神经元内的AMPK可以降低脂质生成并促进脂质自噬过程(lipophagy)，从而减少神经元向微胶质细胞的脂质转移。反之，减少神经元中的AMPK表达会导致严重的脂质滴积累，进一步加剧神经炎症和神经毒性。

研究意义

本研究首次通过无标记SRS成像技术直观展示了tau蛋白病变相关大脑中内源性脂质滴的积累过程，揭示了神经元AMPK在调控大脑脂质稳态中的关键作用。这一发现为理解tau病变的病理机制提供了新的视角，尤其是神经元和微胶质细胞之间的代谢交流和相互影响。这既有助于厘清神经退行性疾病的发病机制，也为开发针对脂质病理学的新型治疗策略提供了理论基础。例如，通过增强AMPK活性调控神经元和胶质细胞中的脂质代谢，可以潜在地减轻神经炎症和相关的神经损伤。

研究亮点

  1. 采用先进技术革新观察方式：首次应用了标签自由的SRS成像技术，避免了传统染料可能引起的细胞损伤，同时结合D2O标记精准追踪脂质代谢动态。
  2. 揭示神经元与微胶质细胞的代谢沟通：发现tau病变神经元通过条件培养基向微胶质细胞转移脂质，引发后者的脂质滴积累和功能障碍。
  3. 明确AMPK在调控脂质代谢中的关键角色：阐明了AMPK通过抑制脂肪生成和促进脂质自噬过程，降低脂质滴积累，减轻神经炎症的机制。

总结

本研究在揭示tau蛋白病变中脂质代谢异常和微胶质细胞功能障碍的关系方面取得了突破性进展。通过最新的无标记成像技术和多种模型体系，实验团队明确了神经元AMPK在调控大脑脂质稳态中的重要作用。这一研究不仅拓展了对阿尔茨海默症等神经退行性疾病病理机制的理解，也为未来的治疗策略研发提供了新的思路和技术支持。