Les glucocorticoïdes modifient la neurogenèse corticale humaine en régulant l’expression de ZBTB16

Introduction

Pendant la grossesse, les glucocorticoïdes (GCs) sont des hormones stéroïdiennes cruciales pour le développement du système nerveux central (SNC). Les GCs peuvent réguler le développement des organes fœtaux, en particulier les poumons et le cerveau. Cependant, lorsque les niveaux de GCs dépassent les limites physiologiques ou la fenêtre temporelle, par exemple en raison de l’utilisation thérapeutique de glucocorticoïdes synthétiques (sGCs) ou de maladies maternelles endocriniennes et de stress, cela peut affecter le développement fœtal. De plus, le stress maternel et la dépression peuvent réduire le métabolisme du cortisol par le placenta, et les glucocorticoïdes synthétiques comme la bétaméthasone et la dexaméthasone peuvent facilement traverser le placenta, augmentant l’exposition fœtale. Par conséquent, pour les grossesses à haut risque de naissance prématurée, des sGCs sont souvent utilisés entre la 22e et la 33e semaine de grossesse pour promouvoir la maturation pulmonaire fœtale et améliorer les taux de survie.

L’importance clinique et sociale de l’utilisation des GCs pendant la grossesse, ainsi que les impacts potentiels à long terme des GCs sur le développement fœtal, incitent les équipes de recherche à explorer les mécanismes des glucocorticoïdes dans le processus de neurogenèse et leurs effets sur les structures cérébrales et les fonctions cognitives ultérieures.

Source de l’article

Cette étude a été réalisée par Anthi C. Krontira, Cristiana Cruceanu, et Leander Dony, des chercheurs affiliés à l’Institut Max Planck de psychiatrie, à l’Institut Karolinska, et à l’Université Ludwig-Maximilian, entre autres. Cet article a été publié dans la revue “Neuron” le 1er mai 2024.

Processus de recherche et résultats principaux

Processus de recherche

L’étude utilise des organoïdes cérébraux humains (HCOs) et des embryons de souris comme sujets de recherche pour explorer les effets des GCs sur la neurogenèse des différents types de cellules. Le processus de recherche spécifique est le suivant :

1. Conception de l’expérience :

   • Les HCOs ont été traités avec 100nm de dexaméthasone (Dex) pendant 7 jours au 43ème jour (Day 43) pour simuler la dose thérapeutique clinique. La fenêtre temporelle de Day 40 à 50 a été choisie car c’est la phase la plus active de la neurogenèse pour différents types de cellules progénitrices dans les HCOs.

2. Analyse des types cellulaires :

   • Les types et nombre de cellules ont été vérifiés par immunofluorescence et cytométrie en flux (FCA), utilisant des marqueurs Pax6 et Eomes pour différents types de cellules progénitrices (glires radiaux et progéniteurs basaux).
   • Les changements des niveaux d’ARN sous différentes conditions de traitement ont été analysés par séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq).

3. Analyse de la régulation des gènes :

   • La technologie d’électroporation in utero (IUE) a été utilisée pour sur-exprimer Zbtb16 dans les cerveaux d’embryons de souris, et l’analyse des coupes de tissus cérébraux a été effectuée pour la quantification des types et du nombre de cellules.

4. Exploration des mécanismes moléculaires :

   • Les modes d’expression de Zbtb16 pendant le développement cérébral ont été analysés via ses comportements d’ARNm et de protéines pour comprendre sa mécanique de régulation dans les HCOs et les embryons de souris.

5. Analyse des données de l’étude d’association pangénomique (GWAS) :

   • La méthode de randomisation mendélienne, combinée aux données génétiques de la UK Biobank, a été utilisée pour explorer les associations entre SNPs régulateurs, structure cérébrale et performances cognitives.

Résultats principaux de l’étude

1. Les GCs augmentent les progéniteurs basaux Pax6+Eomes+ et les neurones de la couche supérieure :

   • Dans les HCOs traités par Dex, les progéniteurs basaux Pax6+Eomes+ ont augmenté de manière significative (de 11% à 25.7%), ces types de cellules étant généralement enrichis dans des espèces au cerveau gyrifié. Le nombre de neurones de la couche supérieure (neurones Satb2+) a également augmenté de manière significative, tandis que les neurones de la couche profonde (neurones Tbr1+ et Bcl11b+) n’ont pas changé de manière significative.

2. L’importance de Zbtb16 sous l’effet des GCs :

   • L’effet des GCs est réalisé par l’augmentation de Zbtb16, qui montre un mode d’expression physiologique non seulement dans les HCOs, mais aussi dans les embryons de souris. La surexpression de Zbtb16 peut imiter l’effet de Dex en augmentant le nombre de progéniteurs basaux Pax6+Eomes+ et de neurones de la couche supérieure. L’utilisation de la technologie CRISPR-Cas9 pour inactiver un allèle de Zbtb16 (zbtb16+/−) a montré que l’effet du traitement par Dex sur l’augmentation des progéniteurs basaux Pax6+Eomes+ est significativement entravé.

3. Validation sur modèle souris :

   • La surexpression de Zbtb16 montre des effets notables non seulement dans les HCOs mais aussi dans les embryons de souris, augmentant significativement le nombre de progéniteurs basaux Pax6+Eomes+ et améliorant les capacités régénératives et neurogenétiques.

4. Effets à long terme et étude d’association génétique :

   • L’association génétique et l’analyse de randomisation mendélienne ont révélé que les SNPs liés à Zbtb16 (rs648044) sont associés au niveau d’éducation, aux performances cognitives et aux changements de structure cérébrale. Les porteurs de l’allèle A de rs648044, ayant un niveau accru de Zbtb16 induit par les GCs, montrent de meilleures performances cognitives, des accomplissements éducatifs supérieurs et une moindre tendance névrotique.

Conclusion, importance et points forts de l’étude

Les GCs, en augmentant l’expression de Zbtb16, augmentent le nombre de progéniteurs basaux Pax6+Eomes+ et de neurones de la couche supérieure, caractéristiques des espèces à cerveau gyrifié, pendant la neurogenèse. Ce mécanisme est validé tant dans les HCOs que dans les modèles de souris, démontrant une régulation conservée entre les espèces. De plus, les résultats des études d’association génétique soutiennent l’effet bénéfique à long terme des GCs sur le développement cérébral par le biais de Zbtb16, fournissant des indices aux niveaux moléculaire et cellulaire pour comprendre les avantages précoces de l’utilisation des sGCs.

Découvertes importantes de l’étude

• Le mécanisme des GCs dans le cerveau embryonnaire est principalement réalisé par la régulation de Zbtb16.
• Les progéniteurs basaux Pax6+Eomes+ jouent un rôle clé dans le développement cérébral des espèces à cerveau gyrifié.
• L’importance de Zbtb16 dans le développement cérébral se manifeste non seulement pendant la période de neurogenèse, mais aussi en relation avec les performances cognitives à long terme et les changements de structure cérébrale.

Autres informations précieuses

Cette étude fournit une base scientifique pour la fenêtre temporelle d’administration des sGCs et leurs avantages potentiels à long terme, ce qui est important pour optimiser les lignes directrices cliniques. De plus, ces résultats offrent de nouvelles perspectives et modèles expérimentaux pour les futures recherches. En élucidant les mécanismes moléculaires et les effets à long terme des GCs, cette étude fournit une référence importante pour la science du développement neural et la médecine clinique.