La perturbation des granules G3BP1 favorise la régénération axonale du système nerveux central et périphérique des mammifères

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Contexte académique

La capacité de régénération du système nerveux varie considérablement selon les zones. Les axones du système nerveux périphérique (Peripheral Nervous System, PNS) peuvent se régénérer spontanément après une lésion, tandis que ceux du système nerveux central (Central Nervous System, CNS) en sont incapables. Cette différence rend la récupération après des lésions du SNC extrêmement difficile, en particulier pour les blessures à la moelle épinière et au nerf optique. Bien que les axones du SNP puissent se régénérer, leur vitesse de régénération est très lente, généralement de 1 à 4 mm par jour, et le succès de la régénération sur de longues distances reste faible. Par conséquent, accélérer la régénération des axones du SNP et promouvoir celle des axones du SNC a toujours constitué un défi majeur dans le domaine des neurosciences.

Des études antérieures ont montré que G3BP1 (Ras GTPase-activating protein SH3 domain-binding protein 1) forme des granules de stress dans les axones du SNP et ralentit la régénération des axones en séquestrant les ARNm. Sur la base de cette découverte, les chercheurs ont supposé que les granules de G3BP1 pourraient également être un obstacle à la régénération des axones du SNC. Ainsi, ils ont cherché à explorer le rôle potentiel de la destruction des granules de G3BP1 dans la régénération des axones du SNC et du SNP, tout en recherchant de nouvelles stratégies pour favoriser la régénération neuronale.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Pabitra K. Sahoo et plusieurs autres chercheurs issus de diverses institutions renommées, notamment l’University of South Carolina, Rutgers University, Boston Children’s Hospital et Emory University. Il a été publié le 27 février 2025 dans la revue PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), sous le titre « Disruption of G3BP1 granules promotes mammalian CNS and PNS axon regeneration ».

Processus de recherche et résultats

Processus de recherche

  1. Présence des granules de G3BP1 dans les axones du SNC et leur impact sur la régénération

Les chercheurs ont d’abord utilisé la technique d’immunofluorescence pour détecter la présence de granules de G3BP1 dans les axones non endommagés du SNC. Ils ont découvert que des granules de G3BP1 étaient effectivement présents dans les axones du SNC et augmentaient significativement après une lésion. Pour vérifier si ces granules entravent la régénération des axones, les chercheurs ont exprimé le domaine acide (b-domain) de G3BP1 via un vecteur viral dans un modèle de lésion de la moelle épinière et observé son effet sur la régénération des axones.

  1. Expression du b-domain de G3BP1 favorise la régénération des axones du SNC

Dans un modèle de lésion de la moelle épinière, les chercheurs ont implanté un greffon de nerf périphérique (peripheral nerve graft, PNG) au site de la lésion afin de fournir un environnement propice à la croissance des axones. Après avoir exprimé le b-domain de G3BP1 via un vecteur viral, ils ont constaté une augmentation significative de la régénération des axones, en particulier une extension notable des axones dans le greffon.

  1. Le peptide pénétrant cellulaire (cell-permeable peptide, CPP) de G3BP1 favorise la régénération des axones du SNP

Pour valider davantage l’effet du b-domain de G3BP1, les chercheurs ont conçu un peptide pénétrant cellulaire (CPP) et testé son efficacité dans un modèle de lésion du nerf sciatique. En injectant directement le CPP au niveau de la zone endommagée du nerf sciatique, ils ont observé une accélération significative de la régénération des axones ainsi qu’une accélération marquée de la réinnervation des jonctions neuromusculaires.

  1. Effets du CPP de G3BP1 dans le SNC

Dans un modèle de lésion de la moelle épinière, les chercheurs ont injecté le CPP de G3BP1 au site de la lésion et observé son effet sur la régénération des axones. Les résultats ont montré que le CPP de G3BP1 jouait un rôle positif dans la régénération des axones après une lésion de la moelle épinière, avec une augmentation notable des ramifications axonales dans le greffon de nerf périphérique.

  1. Régulation de la synthèse protéique axonale par le CPP de G3BP1

Les chercheurs ont approfondi le mécanisme d’action du CPP de G3BP1 et ont découvert qu’il pouvait détruire les granules de G3BP1 dans les axones et augmenter sélectivement la synthèse protéique axonale. Cette découverte suggère que la destruction des granules de G3BP1 pourrait libérer les ARNm séquestrés, favorisant ainsi la synthèse de protéines liées à la régénération axonale.

Résultats principaux

  1. Présence des granules de G3BP1 dans les axones du SNC
    Les chercheurs ont confirmé par immunofluorescence la présence de granules de G3BP1 dans les axones du SNC, qui augmentent de manière significative après une lésion.

  2. Le b-domain de G3BP1 favorise la régénération des axones du SNC
    Dans un modèle de lésion de la moelle épinière, l’expression du b-domain de G3BP1 a significativement augmenté la régénération des axones, en particulier leur extension dans le greffon de nerf périphérique.

  3. Le CPP de G3BP1 favorise la régénération des axones du SNP
    Dans un modèle de lésion du nerf sciatique, le CPP de G3BP1 a accéléré de manière significative la régénération des axones et favorisé la réinnervation des jonctions neuromusculaires.

  4. Effets du CPP de G3BP1 dans le SNC
    Dans un modèle de lésion de la moelle épinière, le CPP de G3BP1 a significativement augmenté les ramifications axonales, en particulier dans le greffon de nerf périphérique.

  5. Régulation de la synthèse protéique axonale par le CPP de G3BP1
    Le CPP de G3BP1 peut détruire les granules de G3BP1 dans les axones et augmenter sélectivement la synthèse protéique axonale, indiquant qu’il favorise la régénération axonale en libérant les ARNm séquestrés.

Conclusion et signification

Cette étude montre que les granules de G3BP1 constituent un obstacle clé à la régénération des axones du SNC et du SNP, et que leur destruction peut considérablement promouvoir la régénération axonale. En exprimant le b-domain de G3BP1 ou en utilisant le CPP de G3BP1, les chercheurs ont réussi à accélérer la régénération des axones après des lésions de la moelle épinière et du nerf optique. Cette découverte offre de nouvelles stratégies pour traiter les lésions nerveuses, en particulier pour la réparation neuronale après des dommages au SNC.

Points forts de la recherche

  1. Présence des granules de G3BP1 dans les axones du SNC
    Cette découverte confirme pour la première fois la présence de granules de G3BP1 dans les axones du SNC et révèle leur mécanisme d’obstruction de la régénération axonale.

  2. Application du b-domain et du CPP de G3BP1
    L’expression du b-domain de G3BP1 ou l’utilisation du CPP de G3BP1 a permis aux chercheurs de promouvoir la régénération des axones du SNC et du SNP, offrant de nouveaux outils pour le traitement des lésions nerveuses.

  3. Régulation de la synthèse protéique axonale
    Les chercheurs ont révélé que les granules de G3BP1 inhibent la régénération axonale en séquestrant les ARNm et ont prouvé que leur destruction augmente la synthèse protéique axonale, favorisant ainsi la régénération.

Autres informations précieuses

L’étude a également examiné l’effet du CPP de G3BP1 dans différents environnements de croissance, révélant qu’il favorise l’extension axonale dans des environnements permissifs mais augmente les ramifications axonales dans des environnements inhibiteurs. Cette découverte offre une nouvelle perspective pour comprendre les mécanismes de régulation de la régénération axonale.

Cette recherche ne met pas seulement en évidence l’importance des granules de G3BP1 dans la régénération axonale, mais propose également de nouvelles stratégies pour traiter les lésions nerveuses, présentant ainsi une valeur scientifique et pratique importante.