Les rôles des voies de signalisation Notch, ERK et SHH dans la détermination du destin des cellules gliales corticales et des interneurones du bulbe olfactif

Contexte académique

Au cours du développement cortical, la neurogenèse et la gliogenèse sont deux phases étroitement liées. La neurogenèse produit principalement des neurones, tandis que la gliogenèse génère des cellules gliales, y compris les astrocytes et les oligodendrocytes. Dans le cortex humain, le nombre de cellules gliales est trois fois supérieur à celui des neurones, ce qui souligne leur rôle crucial dans le fonctionnement cérébral. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents à la transition de la neurogenèse vers la gliogenèse, ainsi que ceux régulant la détermination du destin des cellules gliales, ne sont pas encore complètement élucidés. Des recherches antérieures ont montré que les voies de signalisation Notch, ERK (kinase régulée par le signal extracellulaire) et SHH (Sonic Hedgehog) jouent un rôle clé dans le développement neuronal, mais leur rôle précis dans la détermination du destin des cellules gliales reste à explorer davantage.

Source de l’article

Cet article a été réalisé par une équipe de recherche issue du département de neurologie de l’hôpital Zhongshan affilié à l’université Fudan, du département de biologie moléculaire, cellulaire et du développement de l’université de Californie à Santa Cruz, ainsi que du département de neurochirurgie de l’hôpital West China de l’université du Sichuan. L’article a été publié le 25 février 2025 dans PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), sous le titre “Notch, ERK, and SHH signaling respectively control the fate determination of cortical glia and olfactory bulb interneurons”.

Protocole et résultats de l’étude

1. Protocole de l’étude

L’étude a été divisée en plusieurs étapes principales :

a) Rôle du signal ERK dans la gliogenèse corticale

• Objets d’étude : Utilisation d’un modèle murin où les gènes centraux de la voie de signalisation ERK, MAP2K1 et MAP2K2, ont été supprimés via des techniques d’édition génétique pour créer un modèle murin déficient en signalisation ERK (emx1-cre; map2k1/2-dcko).
  
• Méthodes expérimentales : Injection de marqueurs fluorescents (Flashtag) au stade embryonnaire E18.5 pour marquer les cellules progénitrices corticales, suivie d’une analyse transcriptomique unicellulaire (scRNA-seq) du profil d’expression génique des cellules corticales.
  
• Résultats expérimentaux : L’absence de signalisation ERK entraîne une réduction significative du nombre de cellules gliales radiales corticales (radial glial cells, RGCs), empêchant la génération de cellules progénitrices intermédiaires tri-potentielles (tri-IPCs), ce qui bloque ensuite la production d’astrocytes, d’oligodendrocytes et d’interneurones du bulbe olfactif.
  

b) Rôle du signal Notch dans la détermination du destin des astrocytes

• Objets d’étude : Suppression du facteur de transcription central de la voie de signalisation Notch, RBPJ, via des techniques d’édition génétique pour créer un modèle murin déficient en signalisation Notch (hgfap-cre; rbpjf/f).
  
• Méthodes expérimentales : Détection par immunohistochimie des marqueurs des cellules progénitrices corticales et des cellules gliales.
  
• Résultats expérimentaux : L’absence de signalisation Notch entraîne une réduction significative de la génération d’astrocytes, avec une augmentation concomitante de la génération d’oligodendrocytes, indiquant que le signal Notch joue un rôle clé dans la détermination du destin des astrocytes.
  

c) Rôle du signal SHH dans la détermination du destin des interneurones du bulbe olfactif

• Objets d’étude : Suppression du gène central de la voie de signalisation SHH, SMO, via des techniques d’édition génétique pour créer un modèle murin déficient en signalisation SHH (hgfap-cre; smof/f).
  
• Méthodes expérimentales : Surexpression des gènes clés de la voie de signalisation SHH (comme Gli2a) par électroporation in utero, suivie de l’analyse du profil d’expression génique des cellules progénitrices corticales.
  
• Résultats expérimentaux : L’absence de signalisation SHH bloque la génération des interneurones du bulbe olfactif, tandis que la surexpression de Gli2a stimule significativement cette génération.
  

2. Principaux résultats

• Signal ERK : Le signal ERK joue un rôle clé dans la gliogenèse corticale ; son absence empêche la gliogenèse et empêche les cellules progénitrices corticales de générer des cellules progénitrices intermédiaires tri-potentielles.
  
• Signal Notch : Le signal Notch joue un rôle clé dans la détermination du destin des astrocytes ; son absence entraîne une réduction de la génération d’astrocytes et une augmentation de celle des oligodendrocytes.
  
• Signal SHH : Le signal SHH joue un rôle clé dans la détermination du destin des interneurones du bulbe olfactif ; son absence bloque leur génération.
  

3. Conclusion et signification

Cette étude met en lumière les rôles clés des voies de signalisation Notch, ERK et SHH dans la détermination du destin des cellules gliales corticales et des interneurones du bulbe olfactif, clarifiant les mécanismes moléculaires de la transition de la neurogenèse vers la gliogenèse. Elle approfondit non seulement notre compréhension du développement cortical, mais offre également des cibles potentielles pour le traitement des maladies du système nerveux.

4. Points forts de l’étude

• Découvertes importantes : Première clarification systématique des rôles spécifiques des voies de signalisation Notch, ERK et SHH dans la détermination du destin des cellules gliales corticales.
  
• Innovation méthodologique : Analyse précise du processus de différenciation des cellules progénitrices corticales grâce aux techniques d’édition génétique et à la transcriptomique unicellulaire.
  
• Valeur applicative : Les résultats fournissent de nouvelles perspectives pour le traitement des maladies du système nerveux, notamment des stratégies thérapeutiques pour les maladies liées aux cellules gliales (comme les gliomes).
  

5. Autres informations précieuses

Cette étude montre que les mécanismes de gliogenèse corticale sont hautement conservés entre les humains et les souris, indiquant leur universalité dans l’évolution des mammifères. De plus, elle révèle les interactions entre les signaux SHH et ERK dans le développement cortical, offrant une nouvelle perspective pour comprendre la régulation coordonnée des voies de signalisation.

Résumé

Cette étude analyse systématiquement les rôles des voies de signalisation Notch, ERK et SHH dans la détermination du destin des cellules gliales corticales, révélant les mécanismes moléculaires du développement cortical. Elle fournit une base théorique importante pour la recherche et le traitement des maladies du système nerveux. L’innovation et la valeur applicative de cette recherche en font une avancée majeure dans le domaine du développement neuronal.