Les inhibiteurs de la ferroptose améliorent les effets du traitement précoce et retardé des lésions spinales légères

Contexte académique

Les lésions de la moelle épinière (spinal cord injury, SCI) entraînent non seulement des lésions significatives au cours de la période aiguë, mais également lors de la période chronique. Ces lésions sont généralement causées par divers facteurs tels que le stress oxydatif, la réponse inflammatoire et les mécanismes de mort cellulaire. Dans ce contexte, une forme de mort cellulaire non apoptotique médiée par le fer, appelée la ferroptose, a progressivement attiré l’attention de la communauté scientifique. Ces dernières années, la ferroptose a été découverte en lien avec plusieurs maladies du système nerveux, bien que ses mécanismes spécifiques et sa contribution à la SCI nécessitent encore des recherches approfondies.

Introduction des sources

Cet article est le fruit de la coopération entre plusieurs scientifiques, dont Fari Ryan, et implique des institutions de recherche telles que McGill University, Charité Universitätsmedizin Berlin, Helmholtz Zentrum München et d’autres institutions de renom. L’article a été publié dans le volume 147, page 106 de « Acta Neuropathologica » en 2024.

Contexte et objectifs de l’étude

La ferroptose est une forme de mort cellulaire non apoptotique induite par l’augmentation de la charge de fer résultant de la phagocytose des globules rouges (red blood cells, RBCs). Les scientifiques ont découvert que, suite à des lésions de la moelle épinière, la libération de fer redox actif pouvait induire la ferroptose, entraînant des lésions secondaires et une perte de fonction. Cette recherche vise à explorer l’impact potentiel de la ferroptose dans la SCI et à évaluer l’efficacité des inhibiteurs de la ferroptose pour le traitement de la SCI, dans l’espoir de fournir de nouvelles approches thérapeutiques pour la SCI.

Méthodes de recherche

Cette étude a utilisé diverses méthodes expérimentales, notamment le Western Blotting, l’immunofluorescence, l’électrophorèse capillaire couplée à la spectrométrie de masse à plasma (CE-ICP-MS) et l’analyse des échantillons de souris et humains.

Sujets et groupes d’étude

Les sujets de l’étude étaient des souris femelles C57BL/6 âgées de 8 semaines, soumises à un modèle de lésion de la moelle épinière. Les souris ont été réparties aléatoirement en groupes de traitement et de contrôle, recevant respectivement des injections d’inhibiteur de la ferroptose UAMC-3203 (15 mg/kg) ou de solution vecteur (solution saline physiologique à 3% de DMSO).

Étapes et processus

1. Établissement du modèle SCI : Une laminectomie partielle a été effectuée sur les souris, suivie d’une contusion spinale de différentes intensités (30 et 40 kilodynes) à l’aide de l’impacteur Infinite Horizon.

2. Tests comportementaux : L’échelle de Basso Mouse Scale (BMS) a été utilisée pour évaluer la récupération motrice, en observant les capacités de mouvement des groupes de traitement et de contrôle à différents moments.

3. Détections de biologie moléculaire :

   • Détection des protéines liées au métabolisme du fer : Les expressions des protéines de transport du fer (TFR1, DMT1), des protéines de stockage du fer (Ferritine) et de la protéine de libération du fer (NCOA4) ont été analysées.
   • Détection de la peroxydation lipidique et du système antioxydant : Les niveaux de produits de peroxydation lipidique (4-HNE) ainsi que des enzymes antioxydantes (GPX4) et du glutathion (GSH) ont été mesurés.

4. Mesure du contenu en ions fer : La quantification du fer total et des ratios Fe^2+ /Fe^3+ dans les tissus spinaux des souris a été réalisée par CE-ICP-MS.

5. Analyse des échantillons humains : Les échantillons de liquide céphalo-rachidien (LCR) et de sérum des patients atteints de SCI ont été collectés et les variations des marqueurs de ferroptose ont été analysées.

Principales découvertes

Changements dans le métabolisme du fer

• Augmentation et stockage du fer : Sept jours après la SCI, une augmentation significative du fer redox actif a été observée, parallèlement à une augmentation de l’expression des protéines de transport du fer (DMT1, TFR1) et des protéines de stockage du fer (Ferritine).
• Mécanisme de libération du fer : L’expression de la protéine NCOA4 a considérablement augmenté après la lésion, en particulier dans les macrophages CD11b+, indiquant que cette molécule joue un rôle crucial dans le processus de libération du fer à partir de la ferritine.
• Ratio Fe^2+ /Fe^3+ accru : Par CE-ICP-MS, le rapport Fe^2+/Fe^3+ a considérablement augmenté dans la moelle épinière des souris atteintes de SCI, cette augmentation pouvant être le facteur clé induisant la ferroptose.

Insuffisance du système antioxydant

• Épuisement du système du glutathion : Les niveaux de glutathion (GSH) ont significativement diminué et sont restés bas pendant jusqu’à cinq semaines, avec une baisse simultanée de l’expression de xCT et GPX4, ce qui suggère une réponse insuffisante du système antioxydant au SCI.
• Augmentation de la peroxydation lipidique : Les niveaux de produits de peroxydation lipidique (4-HNE) ont considérablement augmenté après la SCI, indiquant que les lésions cellulaires dues à la peroxydation lipidique persistent après la SCI.

Effets des inhibiteurs de la ferroptose

• Récupération de la capacité motrice : Dans l’expérience de lésion spinale de 30 kilodynes, les souris du groupe de traitement avec l’inhibiteur de la ferroptose UAMC-3203 ont montré une meilleure récupération motrice par rapport au groupe de contrôle. Que ce soit en traitement précoce (1-14 jours) ou retardé (28-42 jours), le score BMS était amélioré dans le groupe de traitement.
• Réduction des lésions secondaires : Le traitement par l’inhibiteur de la ferroptose a significativement réduit la zone de lésion au centre des dommages, augmenté la préservation de la myéline et amélioré la distribution des neurotransmetteurs 5-HT dans la corne ventrale, ce qui démontre que cet inhibiteur peut effectivement atténuer les lésions secondaires.

Analyse des échantillons humains

• Chez les patients atteints de SCI, les scientifiques ont détecté une augmentation significative des niveaux de ferritine, d’hémoglobine α et d’hémopexine dans le LCR et le sérum, tandis que les niveaux de GSH diminuaient considérablement, résultats en accord avec ceux des modèles murins de SCI.
• Marqueurs biologiques : Les variations des marqueurs associés à la ferroptose chez les patients SCI fournissent d’importants biomarqueurs pour évaluer l’effet du traitement et suivre l’évolution de la maladie.

Signification de la recherche

Cette étude révèle pour la première fois les mécanismes détaillés de la ferroptose dans le contexte de la SCI et prouve le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de la ferroptose. L’augmentation du fer redox actif, la diminution du système antioxydant GSH et la promotion de la peroxydation lipidique participent à l’aggravation des lésions de la SCI. En inhibant efficacement la ferroptose, non seulement les lésions aiguës sont atténuées, mais la récupération fonctionnelle à long terme est également améliorée, offrant ainsi une nouvelle direction et des stratégies pour le traitement clinique de la SCI.

Points forts

• Nouveau mécanisme : L’étude révèle l’importance de la ferroptose, un nouveau mécanisme de mort cellulaire non apoptotique, dans la SCI.
• Validation inter-espèces : En plus des explorations approfondies via le modèle murin, les variations des biomarqueurs associés à la ferroptose ont également été validées chez les patients SCI humains.
• Potentiel thérapeutique : L’application des inhibiteurs de la ferroptose a démontré une amélioration significative de la récupération fonctionnelle et une réduction des lésions secondaires, ouvrant une nouvelle direction pour le traitement de la SCI.

Conclusion

La ferroptose joue un rôle clé dans le développement des lésions spinales. L’utilisation d’inhibiteurs de la ferroptose peut améliorer significativement les résultats thérapeutiques des lésions spinales. Cette découverte fournit de nouvelles perspectives sur les mécanismes physiopathologiques et les traitements de la SCI, et les inhibiteurs de la ferroptose pourraient devenir une composante importante du traitement de la SCI dans les futures recherches et pratiques cliniques.