Un nouveau syndrome autosomique dominant de maladie de Parkinson/ataxie cérébelleuse causé par une mutation de la cystéinyl-ARNt synthétase

Contexte

Récemment, une équipe de recherche chinoise a découvert un nouveau gène responsable d’une maladie neurodégénérative rare, qui se manifeste par une combinaison de symptômes de la maladie de Parkinson et d’ataxie cérébelleuse, et ne correspond à aucune description connue de maladie neurodégénérative. L’étude a montré qu’une mutation du gène de la glutaminyl-ARNt synthétase (CARS) est la cause pathologique de cette maladie. Cette recherche révèle un nouveau mécanisme pathogène des maladies neurodégénératives, ce qui est important pour la compréhension pathologique et l’élaboration de futures stratégies thérapeutiques.

Origine de la recherche

Cette étude a été réalisée conjointement par Liu Hankui, Hao Honglin, You Hui et d’autres chercheurs. L’équipe de recherche provient d’institutions telles que BGI-Shenzhen, l’hôpital affilié à l’Université médicale de Pékin Union, l’Université des Sciences et Technologies de Chine, l’Institut de recherche en imagerie de l’Académie chinoise des sciences médicales, et le troisième hôpital de l’Université de Pékin. Les résultats de la recherche ont été publiés dans la revue “Neuroscience Bulletin”.

Méthodologie

L’étude a inclus 90 membres de la famille, qui ont subi des examens physiques, des évaluations neurologiques et des échelles d’évaluation internationales pour évaluer l’ataxie, les symptômes parkinsoniens et les fonctions cognitives. L’imagerie par résonance magnétique cérébrale avec 7 séquences a été utilisée pour explorer les changements dégénératifs du cerveau. Le séquençage du génome entier et l’analyse de liaison ont été utilisés pour rechercher des sites d’expansion répétée anormaux, des variants pathogènes dans les gènes connus liés à l’ataxie cérébelleuse et de nouvelles mutations rares. Une mutation faux-sens rare dans le gène CARS a été validée par séquençage Sanger, et l’activité d’aminoacylation de CARS mutant a été testée par spectrophotométrie.

Principales découvertes

• Les caractéristiques essentielles d’une ataxie cérébelleuse à début tardif, de symptômes parkinsoniens et de signes pyramidaux ont été observées chez neuf membres affectés de la famille.
• L’IRM a montré une atrophie cérébelleuse/du pont et une diminution locale du flux sanguin dans la région des ganglions de la base du mésencéphale, suggérant des changements neurodégénératifs.
• Le séquençage du génome entier a identifié une nouvelle mutation hétérozygote pathogène (E795V) dans le gène CARS, sans répétitions expansives connues ni mutations ponctuelles de gènes pathogènes.
• Par rapport au type sauvage, la mutation CARS a entraîné une réduction d’environ 20% de l’activité d’aminoacylation dans la synthèse des protéines.

Importance de la recherche

Cette étude confirme pour la première fois qu’une mutation faux-sens du gène CARS provoque un syndrome de maladie de Parkinson et d’ataxie cérébelleuse, offrant une nouvelle perspective sur l’étiologie des maladies neurodégénératives.

Découvertes particulières

• L’étude décrit le lien précis entre la mutation du gène CARS et l’apparition de symptômes neurodégénératifs spécifiques.
• L’allèle nul du gène CARS est une nouvelle variante dans la population chinoise et présente une distribution rare dans la population Han.
• L’étude apporte de nouvelles perspectives sur le spectre des maladies humaines et améliore notre compréhension de l’architecture génétique des maladies neurologiques liées aux aminoacyl-ARNt synthétases.

Limites de l’étude et perspectives futures

D’autres études sont nécessaires pour déterminer la distribution mondiale des mutations CARS et leurs manifestations cliniques dans différentes ethnies, ainsi que leur impact spécifique sur la progression de la maladie. Les recherches futures pourraient potentiellement développer des traitements ciblant cette mutation génétique spécifique.