MDGA2 limite sélectivement les entrées glutamatergiques sur les neurones pyramidaux CA1 pour optimiser les circuits neuronaux pour la plasticité, la mémoire et le comportement social
Dans le domaine des neurosciences, l’organisation et la plasticité des synapses sont cruciales pour les fonctions cognitives telles que la mémoire et le comportement social. En tant que rare facteur inhibiteur synaptique, les membres de la famille appelée protéines d’ancrage glycosylphosphatidylinositol contenant un domaine MAM (MDGA) jouent un rôle important dans la régulation de la formation des synapses, en inhibant la formation du complexe neuroligine-neurexine des molécules d’adhésion cellulaire neuronale, régulant ainsi l’organisation des synapses. Bien que MDGA2 soit exprimé dans divers types cellulaires et localisé aux synapses excitatrices et inhibitrices, l’impact de la perte de fonction de MDGA2 sur des types cellulaires et réseaux spécifiques peut varier selon les stratégies sélectives pour des types cellulaires et régions cérébrales spécifiques. Sur cette base, les chercheurs ont généré des souris knockout conditionnelles de MDGA2 (MDGA2 CKO) restreintes aux cellules pyramidales CA1 pour aborder cette question. Voici un rapport complet sur cette étude.
Les facteurs d’organisation synaptique jouent un rôle fondamental dans le développement, la transmission et la plasticité neuronaux.
Les protéines MDGA, qui se présentent comme de rares inhibiteurs synaptiques, contribuent au processus d’organisation synaptique en inhibant le complexe neuroligine-neurexine formateur de synapses. Les analyses précédentes de souris déficientes en une seule copie de MDGA2 ont révélé une régulation à la hausse des synapses glutamatergiques et des comportements compatibles avec l’autisme. Cependant, compte tenu de l’expression de MDGA2 dans de nombreux types cellulaires, les chercheurs ont généré des souris avec un knockout de MDGA2 spécifiquement restreint aux neurones pyramidaux CA1.
Cette étude rapporte que MDGA2 inhibe sélectivement la densité et la fonction des synapses excitatrices sur les neurones pyramidaux dans l’hippocampe mature. Le knockout conditionnel de MDGA2 dans les neurones pyramidaux CA1 de souris adultes a entraîné une régulation à la hausse des potentiels post-synaptiques excitateurs miniatures et spontanés, de l’intensité du transporteur vésiculaire du glutamate 1 et de l’excitabilité neuronale. Ces effets étaient limités aux synapses glutamatergiques, car aucun changement n’a été détecté dans les propriétés des potentiels post-synaptiques inhibiteurs miniatures et spontanés. Fonctionnellement, la transmission synaptique de base évoquée et les courants des récepteurs AMPA étaient renforcés aux entrées glutamatergiques. Au niveau comportemental, la mémoire des souris MDGA2 CKO semblait altérée, car les performances de reconnaissance d’objets nouveaux et de conditionnement contextuel à la peur étaient compromises, en accord avec un déficit de potentialisation à long terme dans la voie CA3-CA1. L’affiliation sociale, un analogue comportemental des déficits sociaux de l’autisme, était également altérée.
Ces résultats suggèrent que MDGA2 restreint les propriétés des synapses excitatrices sur les neurones CA1 dans les circuits hippocampiques matures, optimisant ainsi la plasticité, la cognition et le comportement social de ce réseau.
Les mots-clés incluent MDGA2, neurones pyramidaux CA1, entrées glutamatergiques, plasticité synaptique, mémoire, comportement social et autisme.
Cet important article académique a été réalisé conjointement par un groupe d’experts internationaux et publié dans le volume 40, numéro 7 de Neurosci. Bull. en juillet 2024, avec le DOI 10.1007/s12264-023-01171-1. L’étude a été menée conjointement par plusieurs institutions de recherche, dont le Centre d’excellence pour l’innovation en sciences du cerveau et technologies intelligentes de l’Académie chinoise des sciences. Les co-premiers auteurs de l’article sont Wang Xuehui, Lin Donghui et Jiang Jie, et les auteurs correspondants sont Jiang Kewen, Connor Steven E et Xie Yicheng. La motivation de cette étude était d’explorer davantage le rôle de MDGA2 dans les circuits neuronaux à différents stades de développement, en particulier son rôle dans des types de neurones spécifiques, ainsi que sa fonction régulatrice dans l’apprentissage, la mémoire et le comportement social.
L’étude impliquait le knockout spécifique de MDGA2 dans les neurones pyramidaux de la région CA1 chez des souris adultes, utilisant diverses techniques expérimentales, y compris la chirurgie stéréotaxique, l’injection de virus, l’immunohistochimie, la PCR quantitative par transcription inverse, l’hybridation in situ et le Western blot. L’analyse des données portait sur les potentiels d’action, les courants post-synaptiques, les potentiels d’action homotypiques et les résultats d’expériences comportementales.
L’étude a révélé que le knockout de MDGA2 dans les neurones pyramidaux CA1 augmentait la densité et la fonction des synapses excitatrices, sans modifier les propriétés des synapses inhibitrices. Cette recherche non seulement élucide le rôle continu de MDGA2 dans les circuits hippocampiques matures, mais suggère également MDGA2 comme une cible potentielle pour le traitement des troubles du spectre autistique en tant que molécule clé dans la régulation de la fonction, de la cognition et du comportement social.
Cette découverte apporte de nouvelles perspectives sur la base synaptique des troubles neuropsychiatriques et pourrait ouvrir de nouvelles voies pour les futures stratégies thérapeutiques.