Variants génétiques et niveaux d’ARNm sanguin altérés comme facteurs de risque pour les troubles cognitifs post-AVC chez les Indo-Asiatiques

Contexte de l’étude

Les troubles cognitifs sont une conséquence clinique courante après un AVC, touchant environ 30% des survivants. Les recherches montrent que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) joue un rôle important, et le BDNF est régulé par le rythme circadien. Au niveau moléculaire, les gènes de l’horloge circadienne sont étroitement liés au moment de l’AVC, mais les études sur la susceptibilité de ces gènes aux troubles cognitifs post-AVC (PSCI) sont relativement limitées. Cette étude vise à explorer : 1) les variantes de risque génétique des gènes de l’horloge circadienne et du BDNF ; 2) les mécanismes potentiels par lesquels la dérégulation des niveaux d’expression des gènes de l’horloge CLOCK, BMAL1 et BDNF pourrait être associée au PSCI.

Source de l’article

Cette étude a été rédigée par Dipanwita Sadhukhan et son équipe, principalement issus d’institutions telles que l’Université de Calcutta et le National Neurosciences Centre Calcutta. L’article a été publié en ligne le 9 octobre 2023 dans la revue “Neuromolecular Medicine”.

Processus de recherche

Sujets et méthodes de l’étude

L’étude comprenait 119 survivants d’AVC et 292 contrôles, tous originaires de l’est de l’Inde, avec le même contexte ethnique et linguistique. Tous les survivants d’AVC ont subi une évaluation cognitive détaillée pour déterminer la présence de troubles cognitifs, les divisant en groupes PSCI et PSCN. De plus, 15 cas de PSCI et 12 contrôles ont été sélectionnés parmi les patients AVC pour l’analyse de l’expression génique dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), et les niveaux plasmatiques de BDNF ont été vérifiés par ELISA pour valider les données d’ARNm.

Étapes spécifiques

1. Sélection et traitement : Des échantillons de sang ont été prélevés, l’ADN génomique a été extrait pour le génotypage des variations mononucléotidiques (SNV). Les produits PCR ont été digérés avec les enzymes de restriction correspondantes et détectés par électrophorèse sur gel de polyacrylamide.
2. Analyse de l’expression génique : Les PBMC ont été isolées du sang frais, l’ARN total a été extrait avec du réactif Trizol, et les niveaux d’expression d’ARNm de CLOCK, BMAL1 et BDNF ont été mesurés par PCR quantitative en temps réel (qPCR).
3. Mesure des niveaux plasmatiques de BDNF : Des échantillons de sang à jeun ont été prélevés, et les niveaux de BDNF mature (mBDNF) et de pro-BDNF ont été détectés par ELISA.

Résultats de l’étude

Association entre polymorphismes génétiques et PSCI

Parmi les variants génétiques étudiés, l’allèle ‘C’ du rs4580704 du gène CLOCK a montré une association significative avec le PSCI (p = 0,001), et cet allèle ‘C’ était également associé à des déficits d’attention. De plus, la distribution des variants rs6265 de BDNF et rs2292912 de CRY2 a montré des associations avec des domaines cognitifs spécifiques (comme le langage et la mémoire).

Analyse de l’expression génique

Les résultats ont montré que les niveaux d’expression des gènes CLOCK et BDNF dans les PBMC étaient significativement réduits chez les patients PSCI par rapport aux contrôles. Cette découverte soutient l’idée que la dérégulation transcriptionnelle de ces gènes pourrait être un mécanisme potentiel des troubles cognitifs post-AVC. De plus, aucune différence significative n’a été trouvée dans les niveaux d’expression du gène BMAL1 entre les deux groupes.

Comparaison des niveaux plasmatiques de BDNF

L’analyse biochimique des niveaux plasmatiques a montré que les niveaux de BDNF mature étaient significativement plus bas dans le groupe PSCI par rapport au groupe PSCN, mais aucune différence significative n’a été observée pour les niveaux de pro-BDNF. Une corrélation positive significative a été observée entre les niveaux plasmatiques de mBDNF et des scores de fonction mnésique plus faibles.

Conclusion de l’étude

L’étude démontre pour la première fois que les variants des gènes CLOCK et CRY2 sont des facteurs de susceptibilité pour le PSCI. De plus, l’analyse de l’expression génique révèle que des changements dans l’expression des gènes CLOCK et BDNF pourraient être associés aux troubles cognitifs post-AVC. Les futures recherches devraient explorer le rôle du rythme circadien global et d’autres gènes contrôlés par l’horloge dans le PSCI, soulignant leur importance en tant que cibles thérapeutiques potentielles.

Points forts de l’étude

1. Association des variants génétiques : Découverte d’associations spécifiques entre les variants des gènes CLOCK et CRY2 et le PSCI, une première mondiale.
2. Différences d’expression génique : Révélation de différences significatives dans l’expression des gènes CLOCK et BDNF entre les patients PSCI et les contrôles, soutenant l’idée de la dérégulation transcriptionnelle comme mécanisme potentiel des troubles cognitifs post-AVC.
3. Niveaux plasmatiques de BDNF : La diminution des niveaux plasmatiques de mBDNF est associée au PSCI et corrélée positivement avec les scores de fonction mnésique.

Valeur de l’étude

Cette étude apporte de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires des troubles cognitifs post-AVC, en particulier sur le rôle des gènes de l’horloge circadienne et du BDNF. De plus, les résultats mettent en évidence l’importance des variants des gènes CLOCK et CRY2 comme facteurs de risque génétiques potentiels pour le PSCI, fournissant des cibles pour de futures interventions thérapeutiques.