物理的免疫逃避：弱化された機械的コミュニケーションにより、転移性結腸直腸癌細胞がマクロファージから逃避

2024-05-23 Thu
物理的免疫逃避：機械通信の減少が転移性結腸直腸癌細胞のマクロファージ攻撃からの逃避を引き起こす背景癌の転移は複雑で畏敬の念を抱かせる挑戦であり、転移性癌細胞は免疫細胞の攻撃を逃れ、細胞外マトリックス（Extracellular Matrix, ECM）を突破し、他の部位に移動して二次腫瘍を形成します。腫瘍免疫微小環境における生化学的シグナルが癌細胞の免疫逃避と転移に重要な役割を果たしていることは確立されていますが、環境中の物理的要因の役割は十分に探求されていません。具体的には、ECMを介した癌細胞と免疫細胞の間の機械的相互作用が癌細胞の免疫逃避においてどのような役割を果たしているのかは明らかではありません。最近の研究は、微小環境中の機械的シグナルが生物学的プロセスの調節において重要であることを示し、免疫活動において次第に興味を引きつけています。
出典この研究論文は北京航空航天大学、北京物理研究所、中国科学院などの機関に所属するChen Yangらによって執筆されました。論文は2024年5月21日のProceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）に掲載され、タイトルは「物理的免疫逃避：機械的通信の減少が転移性結腸直腸癌細胞のマクロファージ攻撃からの逃避を引き起こす」です。
研究のプロセスと方法癌細胞と免疫細胞の相互作用における機械的シグナルの役割を探るため、研究者は実験室での準三次元共培養システムを構築し、Type Iコラーゲンハイドロゲルを体内微小環境のECMの背景として模倣し、異なる転移能を持つ二種類の結腸直腸癌細胞（SW480とSW620）とそのマクロファージへの応答を研究しました。
研究手順a) 研究対象と実験手順：本研究では、まずSW480およびSW620細胞をPMA処理したマクロファージ（U937）とそれぞれ共培養し、コラーゲンゲルを用いて機械的支持とシグナルを提供しました。細胞比率1:25で2 mg/mlコラーゲンゲルの上に共培養しました。これらの応答を測定するために、粒子画像流速法（PIV）を使用して癌細胞の牽引力によるECMの変形を測定し、微操作器制御の微小毛細管を使用してECM上の二種類の異なる癌細胞の牽引力を模倣しました。
b) ECM変形解析とマクロファージ応答：2 mg/mlコラーゲンゲルの上に蛍光ミクロビーズを含むSW480およびSW620細胞を培養し、PIV解析による変形結果を分析しました。SW480細胞の牽引力は12時間以内に広範な変形を引き起こし、SW620細胞は同じ時間内にほとんど機械的シグナルを発生しませんでした。
実験結果とデータ解析b) 実験結果と論理関係：結果は、SW480細胞がECMに強い牽引力を発生させ、これによりマクロファージがECMの機械シグナルを通じてSW480細胞を効果的に認識して攻撃することを示しました。しかし、高転移能を持つSW620細胞は弱い牽引力と変形を示し、マクロファージがそれらを認識して攻撃することが難しく、免疫逃避を達成しました。対照群実験では、マクロファージと癌細胞をECMのない固体培養皿で共培養し、SW480もSW620もマクロファージのターゲット率が5％以下であることを示しました。ECMの剛性を高めると、マクロファージがSW480細胞をターゲットとする引力も低下しました。
c) 結論と研究の意義：SW480とSW620細胞間の異なるECM変形およびマクロファージのこれら変形に対する応答は、ECMが張力シグナル伝達を介してマクロファージのターゲット効率と癌細胞の免疫逃避能力を決定する重要な役割を果たしていることを示しています。低転移能を持つSW480細胞はECMによる強力な再構成と変形を誘発し、マクロファージがそれらの発する機械的シグナルを感知してターゲットにすることができます。しかし、高転移能を持つSW620細胞はECM上の機械的収縮が弱いため、マクロファージの攻撃を逃れることができます。研究はさらに、小干渉RNA（siRNA）を用いてE-カドヘリンの発現を低下させることでSW480細胞の牽引力が減少し、機械的通信が癌細胞の免疫逃避において重要な役割を果たしていることを再び確認しました。
重要な発見とハイライト特別な発見：研究は、異なる転移能を持つ結腸直腸癌細胞のECM上の機械行動およびそれらのマクロファージ応答の効果を初めて体系的に示しました。
キーポイント：ECMの機械的変形と通信は、免疫逃避および癌細胞の認識において重要な役割を果たしています。
研究の新規性：準三次元共培養システムと併せてPIV技術、微操作機械負荷などの高度な実験手法を採用し、癌症免疫微小環境における機械的シグナルの役割を明らかにしました。
研究の価値癌細胞と免疫細胞の相互作用における機械的シグナルの役割を明らかにすることで、本論文は癌免疫療法の戦略をさらに深く研究するための重要な参考資料を提供します。マクロファージが機械的シグナルをどう感知し、癌細胞をターゲットとして排除するかの理解は、将来的な新しい抗癌療法の開発の基礎を築くことができます。この発見は、腫瘍免疫逃避に関する我々の理解を豊かにするだけでなく、新しい治療手段を探るための新しい視点も提供します。
結論体外準三次元共培養システムを構築することで、本論文は、異なる転移能を持つ結腸直腸癌細胞のECM上での機械的シグナルの差異と、それに対するマクロファージの応答メカニズムを初めて明らかにしました。この発見は、将来の癌免疫療法戦略に新たな視点を提供し、体外実験および臨床応用においてもプラスの影響をもたらす可能性があります。