精神的健康が健康的な老化に与える因果的効果に関するメンデルのランダム化証拠

2024-07-10 Wed
科学研究報告：メンタルヘルスが健康な老化に与える因果効果研究背景人間の平均寿命が顕著に伸びるにつれて、高齢化の問題がますます顕在化しています。人々は共存病（comorbidity）や障害、医療サービスや財政の安定性に関する社会全体の挑戦に直面し、その重要性が日に日に高まっています。顕著に延長された寿命のもとで良好な健康状態を保持すること、つまり健康な老化を実現することは、解決が急がれる課題となっています。心理的な健康（メンタルウェルビーイング）は、多様な生活習慣や疾患において重要な役割を果たすと考えられており、健康な老化の鍵となる要素です。いくつかの調査やコホート研究は、心理的な健康と理想的な身体の健康、より良い機能能力、または生存率の増加との間に関連があることを発見していますが、観察研究の内在的な限界、例えば混同バイアスや逆の因果関係等のため、心理的な健康と健康な老化との間の因果関係はまだ確立されていません。
さらに、心理的な健康と老化の軌跡は、社会経済地位（SES、Socioeconomic Status）と複雑に絡み合っており、これが研究の困難さを増しています。したがって、心理的な健康が健康な老化にどのような因果効果を及ぼすか、そしてその関連がSESから独立しているかどうかは、依然として不明確です。
研究者は、特定の生活習慣、行動表現、身体機能、疾病が、心理的な健康が健康な老化に及ぼす影響の中で中間的な役割を果たす可能性があると推測しています。これらの中間経路の因果関係を研究するためにメンデルランダム化（Mendelian Randomization、MR）方法を用いることで、心理的な健康が悪いことが原因で生じる老化の健康格差を縮小するためのより実効的な健康政策を策定することができます。
研究出典この研究の論文タイトルは「Mendelian Randomization Evidence for the Causal Effect of Mental Well-being on Healthy Aging」であり、「Nature Human Behaviour」誌に掲載されています。論文は、様々な研究機関からの科学者たちが執筆し、2024年にオンラインで公開されました。
研究方法この研究では、二段階二標本メンデルランダム化（two-step, two-sample Mendelian Randomization, MR）方法を用いて、心理的な健康及びそれがSESから独立して老化の表現型に与える影響を探求し、生活習慣、行動表現、身体機能および疾病がこの関連でどのような中間的な役割を果たすかを解剖しました。研究設計は2つの主要な段階に分かれています：
第一段階： 心理的な健康の特徴と老化の表現型との間の因果関連を評価し、これらの因果効果がSESから独立しているかを確認します。
第二段階： 可能な中間因子を篩出し、心理的な健康の系統と老化の遺伝子-環境相互作用表現型（aging-gip）との間の中間効果を定量化します。
研究の手順の詳細な説明データソースとサンプル：
研究では、ヨーロッパ系の人々からの大規模なゲノム関連研究（GWAS）データが用いられ、総サンプル数は80,852から2,370,390までの範囲です。
心理的な健康（生活の満足度、ポジティブな感情、神経症状、うつ症状を含む）と遺伝的に独立した老化の表現型およびその成分（回復力、自己評価健康、健康寿命、親の寿命及び長寿を含む）との間の因果効果が推定され、サンプル数は36,745から1,012,240の範囲です。
すべてのデータは最大のヨーロッパ系人口のゲノム関連研究から得られました。
ステップ1：UVMRとMVMR分析
単変量MR（UVMR）と多変量MR（MVMR）方法は、各心理的な健康の特徴および各中間による老化の表現型への因果効果を評価します。
UVMRとMVMRは、それぞれのSES指標が心理的な健康の特徴に与える因果効果を評価し、これらの因果効果が他と独立しているかを判断します。
最後に、SES指標を調整した後、MVMRは心理的な健康の系統が老化の表現型に与える直接効果を推定し、心理的な健康が老化の表現型に対してSESから独立した因果効果を持つかどうかを判断します。
ステップ2：中間MR分析
最初に、UVMRを用いて心理的な健康の系統が中間因子に与える因果効果を推定します。
逆MR分析は中間と心理的な健康の系統との間の双方向性を判断し、中間モデルの妥当性を保証します。
次に、MVMRを用いて、中間因子が老化の表現型に対して因果効果を持つかどうかを推定します。これは、中間因子がUVMRで老化の表現型と因果関連があると仮定した上でのものです。
Delta方法を用いて、心理的な健康の系統と老化の表現型との間の各中間の中間割合を計算します。
研究結果心理的な健康が老化の表現型に及ぼす総効果：
リンケージ不均衡スコア（LDSC）回帰分析により、全ての心理的な健康の特徴が老化の表現型（aging-gip）と遺伝的に関連していることが判明しました。
UVMRとMVMR分析を用いた結果、より良い心理的な健康は、より高いaging-gip及びその成分（回復力、自己評価健康、健康寿命、親の寿命）と正の関連があり、この関連は収入、教育、職業などの社会経済指標から独立しています。
SESから独立した心理的な健康が老化の表現型に及ぼす影響：
MVMR分析の結果、収入が、教育や職業ではなく、SESが心理的な健康に影響を与える主要な役割を果たしていることが示されました。
MR-LAP分析は、心理的な健康の系統、中間、老化の表現型間の因果関連の因果性を確認し、サンプルの重複、勝者の呪い、弱い工具変数が引き起こす偏りを排除しました。
中間MR分析：
33の中間因子が篩出され、生活習慣、行動表現、身体機能、疾病を含みます。
生活習慣因子の中では、テレビ視聴時間、喫煙（開始年齢と1日あたりの喫煙本数）、チーズと新鮮な果物の摂取が心理的な健康の系統とaging-gipの間で中間役割を果たしています。
行動表現においては、高血圧治療薬と非ステロイド系抗炎症薬の使用、認知機能と初潮年齢が中間役割を果たしています。
身体機能の側面では、体脂肪、血脂肪、筋肉質量、炎症が両者の関係で中間役割を果たしています。
疾病の中で心血管疾患（CVDs）が主要な中間を占め、心不全、脳卒中、冠状動脈粥状硬化症、虚血性心疾患の各疾患が心理的な健康の系統のaging-gipへの総効果の5%以上を中間しています。
因果推論の堅牢性と限界：
本研究は、様々な感度分析を通じて因果推定の堅牢性を確保し、複数の方法によって結果を検証しました。
しかし、全てのMR分析と同様に、弱い工具変数、水平方向の多遺伝子異質性、外れ値、サンプルの重複が因果推定に大きな影響を与えなかったとしても、結果の解釈には慎重さが求められます。
研究の意義と価値この研究は、心理的な健康が老化の表現型にSESから独立した因果影響を及ぼすこと、そしてその間の多様な中間経路を明らかにしました。結果は、高齢化に関連する健康政策において心理的な健康を優先的に考慮する重要性を強調し、心理的な健康が悪いことに起因する高齢化の健康格差を縮小するための対象的な介入戦略を提案しています。
ハイライト：
この研究は、二段階二標本メンデルランダム化方法を用いて、心理的な健康が老化の表現型に与える因果効果を全方位的に評価した最初の研究です。
社会経済地位から独立した心理的な健康と老化の表現型との間の正の因果関係。
様々な生活習慣、行動表現、身体機能、疾患が心理的な健康が老化に及ぼす影響の経路で中間役割を果たしており、更なる研究のための理論的な基礎と方向性を提供しています。
この研究は、心理的な健康を向上させ、健康な老化を実現する重要性について新たな証拠を提供し、将来の公衆衛生政策の策定と介入措置の方向性を示しています。
研究方法とデータの可用性研究で使用された全てのGWASデータは公開されており、Rソフトウェア内で複数のパッケージ（twosamplemr, mvmr, mrpresso, mrlap）を使用してデータ分析を行いました。研究方法の詳細な説明及び使用したカスタムコードはGitHubで見つかります。