ErdafitinibによるFGFR変異または融合を有する腫瘍患者における効果研究

本篇学術報告は、科学論文「Phase II Study of Erdafitinib in Patients with Tumors with Fibroblast Growth Factor Receptor Mutations or Fusions: Results from the NCI-MATCH ECOG-ACRIN Trial (EAY131) Subprotocol K2」に基づいて、この研究の学術背景、目的、方法、結果、および結論を紹介します。

学術背景

線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）ファミリーは、4つの膜貫通受容体チロシンキナーゼ（FGFR1-4）を含み、これらの受容体は20種類以上の既知の線維芽細胞成長因子（FGF）リガンドによって活性化され、シグナルカスケードを起動し、細胞の増殖、生存、血管新生および分化に重要です。FGFR1-4における異常は、遺伝子変異（例えば、単核苷酸変異（SNVs））、コピー数増幅、遺伝子再配置または融合を含み、全ての人間の癌の約5%〜10%で発見されています。本研究で議論されているErdafitinibは、局所進行性または転移性尿路上皮癌でFGFR3遺伝子変異またはFGFR2/FGFR3遺伝子融合が発生した患者に使用が承認された最初のFGFR阻害剤です。Erdafitinibの他に、PemigatinibとInfigratinibも局所進行性または転移性胆管細胞癌の患者に対して承認されています。

論文の出典

本論文は、Cedars-Sinai Medical Center、Dana Farber Cancer Institute、University of Washingtonなどの著名な研究機関からの一群の学者によって共同執筆され、JCO Precision Oncology『Journal of Clinical Oncology』に掲載され、2024年4月11日に発表されました。

研究方法

患者選択

研究対象は、標準治療後に病気が進行したか、標準治療が利用できない成人の任意の固形腫瘍の患者です。尿路上皮癌、リンパ腫、または多発性骨髄腫の患者は除外されます。患者は、適切な血液学、肝機能、腎機能パラメーターを必要とし、腫瘍FGFR1-4変異またはFGFR1-3融合の中央確認を受けている必要があります。FGFR標的阻害剤治療を受けたことのない患者のみが本研究に含まれます。

腫瘍特性

腫瘍特性はOncomine癌症パネル検査およびAmpliseq化学処理とPGMシーケンサーを使用して検出され、事前に定義された4066の遺伝子変異を報告します。本研究では、SNV、indel、増幅および選択された融合を含む143の遺伝子を含む次世代シーケンシングパネルを使用しました。中央検査は、すべての外部ラボにて適格と判断された患者に対して確認検査を試みました。

研究設計と評価

患者は明確に定義された情報学ルールアルゴリズムMATCHBoxを通じて割り当てられました。Erdafitinibは固定ドースで、毎日8mgを28日サイクルで内服します。最初のサイクルの15日目に血清リン濃度が5.5mg/dl未満で重要な毒性の兆候がない場合、ドースを9mgに増やして次の日に投与を続けることができます。治療効果はRECISTバージョン1.1基準に従って評価され、2サイクルごとに評価され、疾患の進行まで継続します。毒性は、国立癌研究所の有害事象共通用語基準バージョン4.0を使用して評価されました。

統計考慮

主要分析は、適格で治療を受けた患者に基づいて行われ、MATCH検査または検証を通過できなかった外部検査結果を持つ患者は除外されました。各治療副プロトコルごとに90%の両側信頼区間が計算され、主要エンドポイント（全反応率）および治療開始後6ヶ月以内の無進行状態を維持した患者の割合（副次エンドポイント）を含みます。

研究結果

患者および腫瘍特性

2018年7月3日から2019年7月15日までの間に、35名の患者が登録され、そのうち25名の患者が主要な有効性分析に含まれました。年齢の中央値は61歳で、52%の患者が3つ以上のラインの前治療を受けていました。外周血サンプルは中央のMATCH検査によって確認されました。

効果

2022年6月のデータカットオフ日までに、すべての25名の患者が研究治療を停止しました。主要な有効性分析の結果、確認された客観的反応率は16％（25例中4例、90％信頼区間5.7〜33.0）でした。さらに、7名の患者が安定病（SB）として最も良好な確認反応を経験しました。無進行生存期間（PFS）の中央値は3.6ヶ月で、全生存期間（OS）は11ヶ月でした。Erdafitinibは管理可能で、新しい安全信号は見られませんでした。

安全性

34名のErdafitinib治療を受けた患者が安全性評価を受けました。最も一般的な1〜2級の有害事象は、口渇（52.9％）、下痢（50％）、疲労（47.1％）、貧血（32.4％）でした。一般的な3級の有害事象は粘膜炎（14.7％）、疲労（2.9％）などです。治療関連の4〜5級の有害事象は報告されませんでした。

予測バイオマーカー

探索的分析では、BAP1共変異がErdafitinib効果に関連し、TP53、PTENおよびPIK3CA変異が効果不良と関連していることが発見されました。

結論

この研究は、FGFR1-3変異または融合を持つ複数の固形腫瘍タイプにおけるErdafitinibの治療の潜在性を確認し、進行中の固形腫瘍へのその応用および未承認の適応症での拡張を支持します。

研究のハイライト

1. 重要な発見：Erdafitinibは異なる固形腫瘍において抗腫瘍活性を示し、特にFGFR2/3融合腫瘍で顕著でした。
2. 研究方法およびプロセスの革新：オンコマイン癌症パネルなどの先進的な腫瘍特性検出方法を使用し、MATCHBoxアルゴリズムを通じて精密な患者割り当てを実現しました。
3. 応用価値：将来のErdafitinibによる治療の新たな方法を提供し、潜在的な腫瘍抵抗性に対する治療戦略を提案しました。

この研究を通じて、異なる癌種におけるFGFR阻害の効果をさらに明確にし、個別化治療戦略の策定に強力なデータサポートを提供します。