血浆S100β作为阿尔茨海默病病理和认知衰退的预测标志物

学术背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是最常见的痴呆症类型，其病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和过度磷酸化的微管相关蛋白tau（tau）聚集。这些病理变化导致患者认知功能逐渐衰退，通常在病理出现多年后才被临床察觉。尽管目前有超过140种干预措施在180多项AD临床试验中进行测试，但仅有7种药物获得FDA批准用于AD患者。这些药物（如多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明和美金刚）在6-12个月内提供有限的认知改善效果。近年来，针对Aβ的抗体药物（如aducanumab、lecanemab和donanemab）在减少Aβ病理和延缓认知衰退方面取得了一定进展，但这些药物可能引发脑水肿和微出血等副作用，且其疗效仍需在更大规模的患者群体中验证。

早期诊断对于AD患者至关重要，但目前缺乏非侵入性生物标志物来检测AD病理并预测认知衰退。近年来，血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）功能障碍被认为是AD早期和突出的病理特征之一。BBB功能障碍与神经退行性变和认知衰退密切相关，尤其是在老年人和早期AD患者中。因此，研究BBB功能障碍的标志物可能为AD的早期诊断提供新的工具。

论文来源

本论文由Geetika Nehra、Bryan J. Maloney、Rebecca R. Smith等作者共同完成，作者来自美国肯塔基大学（University of Kentucky）的多个研究机构，包括Sanders-Brown衰老研究中心、药理学与营养科学系等。论文于2025年发表在《Fluids and Barriers of the CNS》期刊上，题为《Plasma S100β is a predictor for pathology and cognitive decline in Alzheimer’s disease》。

研究流程与结果

1. 研究对象与样本处理

研究使用了来自肯塔基大学AD研究中心（UK-ADRC）的19名参与者的死后脑组织和血浆样本，其中包括9名认知正常个体（Cognitively Normal Individuals, CNI）和10名AD痴呆患者。所有AD患者在尸检时均确认有严重的AD神经病理变化（ADNC）。血浆样本在尸检前2年内采集。脑组织样本用于量化Aβ40、Aβ42和tau水平，并通过免疫组化分析神经血管单位相关蛋白的表达。

2. 实验方法

• Aβ和tau病理分析：通过ELISA（酶联免疫吸附测定）量化脑组织中的Aβ40、Aβ42和tau水平。脑组织切片使用X-clarity™系统进行透明化处理，并通过共聚焦显微镜成像分析微血管直径和免疫反应覆盖范围。
• 微血管直径测量：使用针对胶原IV（Col-IV）、血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）、von Willebrand因子（vWF）、葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1）和纤维蛋白原（fibrinogen）的抗体对透明化脑组织切片进行免疫染色，测量微血管直径。
• 紧密连接蛋白表达分析：通过免疫染色和Jess™自动化Western blot系统分析脑微血管中紧密连接蛋白（如claudin-5、ZO-1和VCAM-1）的表达。
• 血浆生物标志物分析：通过ELISA量化血浆中的S100β、基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9和神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平。

3. 主要结果

• Aβ和tau病理：AD患者的脑组织中Aβ40和Aβ42水平显著高于CNI，且Aβ斑块和神经纤维缠结（NFTs）的数量也显著增加。AD患者的脑组织中Aβ40水平是CNI的4.2倍（p = 0.022），而Aβ42水平则高出1.4倍（p = 0.380）。
• 微血管直径：AD和CNI脑组织中的微血管直径没有显著差异。然而，Col-IV标记的微血管直径在AD患者中略有减小，且与Braak分期、Aβ40水平和神经斑块（NP）评分呈负相关。
• 紧密连接蛋白表达：AD和CNI脑微血管中的claudin-5、ZO-1和VCAM-1蛋白表达水平没有显著差异。
• 血浆生物标志物：AD患者的血浆S100β水平是CNI的12.4倍（p < 0.0001），而NSE水平则降低了2倍（p = 0.007）。此外，AD患者的血浆MMP-9水平是CNI的2.4倍（p = 0.030），而MMP-2水平则降低了1.2倍（p = 0.003）。

4. 结论

研究表明，血浆S100β水平与AD病理和认知衰退密切相关，可能是AD神经病理变化（ADNC）的潜在诊断标志物。此外，血浆MMP-9水平的升高和NSE水平的降低也与AD病理相关。这些发现为AD的早期诊断提供了新的生物标志物，并为进一步研究血浆S100β在AD病理中的作用奠定了基础。

研究亮点

• 血浆S100β作为AD病理的预测标志物：研究发现血浆S100β水平与AD病理和认知衰退显著相关，提示其可能作为AD早期诊断的生物标志物。
• 多标志物联合分析：研究不仅关注单一标志物，还通过分析多个血浆生物标志物（如MMP-2、MMP-9和NSE）来全面评估AD病理。
• 透明化脑组织成像技术：研究使用X-clarity™系统对脑组织进行透明化处理，并通过共聚焦显微镜成像分析微血管直径，提供了高分辨率的血管结构信息。

研究意义

本研究为AD的早期诊断提供了新的生物标志物，尤其是血浆S100β的潜在应用价值。通过结合多种血浆生物标志物，未来可能开发出更敏感的AD诊断工具。此外，研究还揭示了BBB功能障碍在AD病理中的重要作用，为进一步研究AD的发病机制提供了新的方向。

其他有价值的信息

研究还发现，AD患者的脑组织中IBA-1（小胶质细胞标志物）水平显著升高，提示神经炎症在AD病理中的重要作用。这一发现为进一步研究AD的神经炎症机制提供了新的线索。