SPACE：细胞和组织水平上复杂空间组织的空间模式分析方法

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空间细胞组织分析工具SPACE：揭示复杂生物组织中的空间模式

学术背景

生物组织的功能依赖于细胞、分子和结构在三维空间中的相互作用。理解这些空间组织模式可以为病理和生理过程提供新的见解。然而，现有的空间分析技术大多只能检测简单的模式，无法捕捉复杂的空间关系。为了应对这一挑战，研究人员开发了一种名为“空间细胞组织分析工具”（SPACE, Spatial Patterning Analysis of Cellular Ensembles）的开源分析工具，旨在通过信息论计算全面检测和描述生物组织中的复杂空间模式。

SPACE的研发背景源于现有分析工具的局限性。许多空间分析工具只能检测单一或成对的生物元素，而无法处理三个或更多元素的复杂模式。此外，离散的微环境（MEs, Microenvironments）分析方法无法捕捉连续性的特征，如梯度或方向性。SPACE的提出填补了这一空白，能够检测任意复杂度的空间模式，并为这些模式提供详细的描述。

论文来源

本论文由Edward C. Schrom等人撰写，主要作者来自美国国立过敏与传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID）以及其他相关机构。论文于2025年2月4日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences）上。研究工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）等机构的支持。

研究方法与流程

1. 数据输入与预处理

SPACE支持多种数据输入格式，包括分子表达图像、分割的细胞图像、像素级结构数据以及细胞中心点坐标表格。这些数据可以是二维（2D）或三维（3D）。SPACE通过在不同数据层上绘制圆形或球形邻域（neighborhood）来收集每个邻域内的生物元素信息，并生成统计表（census）。为了控制组织几何形状和组成丰度的影响，SPACE还生成随机的统计表作为对照。

2. 空间模式的检测与量化

SPACE使用信息论中的互信息（Mutual Information）来量化空间模式的偏离随机程度。对于单个样本，SPACE计算“顺式互信息”（cismi, cis Mutual Information），用于衡量样本内部的空间模式与随机分布的差异。对于多个样本，SPACE计算“跨样本互信息”（transmi, trans Mutual Information），用于比较不同样本组之间的空间模式差异。通过遍历所有可能的生物元素组合，SPACE能够识别和排序最显著的空间模式。

3. 模式的特征描述

SPACE利用自组织映射（Self-Organizing Map）技术在多维空间中找到密度最高的邻域组成曲线，并将其投影到低维空间，生成协变图（covariation plot）。这些图展示了生物元素的连续变化特征，如梯度、方向和上下文依赖的关系。此外，研究人员可以手动划分微环境，并进一步分析这些区域的独特空间模式。

4. 数据验证与结果分析

SPACE在多个数据集上进行了验证，包括小鼠淋巴结、小鼠肿瘤、人类肠道癌空间转录组数据以及人类结核肉芽肿数据。通过对这些数据的分析，SPACE不仅成功识别了已知的空间模式，还发现了新的复杂模式。例如，在小鼠淋巴结中，SPACE揭示了CD4和CD8 T细胞在副皮质区的对向梯度；在人类肠道癌中，SPACE发现了IG4和SFRP2转录本的复杂共现模式；在结核肉芽肿中，SPACE识别了CD68巨噬细胞与免疫调节分子的关联模式。

主要研究结果

  1. 小鼠淋巴结分析：SPACE成功识别了生发中心（GC, Germinal Center）的黑暗区（DZ, Dark Zone）和光明区（LZ, Light Zone）的B细胞分布，并揭示了CD4和CD8 T细胞在副皮质区的对向梯度。这些模式展示了免疫细胞在淋巴结中的复杂空间组织。
  2. 3D小鼠肿瘤分析：SPACE分析了CD4 T细胞、CD8 T细胞和血管的空间分布，发现CD4 T细胞更倾向于靠近血管，这一发现与肿瘤生长和免疫调控的文献相吻合。
  3. 人类肠道癌空间转录组分析：SPACE识别了多个转录本的共现模式，其中包括MGAM2、GPX2和PPP1R1B。此外，SPACE还发现了IG4和SFRP2转录本的复杂关系，这与癌症的免疫反应相关。
  4. 人类结核肉芽肿分析：SPACE分析了不同临床状态下的结核肉芽肿，发现CD68巨噬细胞的聚集模式与疾病严重程度相关，并揭示了免疫调节分子表达的局部变化。

研究结论

SPACE是一种通用的空间分析工具，能够检测任意复杂度的生物组织空间模式。它不仅适用于多种数据格式和实验方法，还能直接比较不同样本组之间的空间模式差异。通过SPACE，研究人员可以从高维空间数据中提取关键的生物组织模式，为免疫学、癌症研究和传染病研究提供新的见解。

研究亮点

  1. 全面性：SPACE能够检测和描述任意数量的生物元素之间的复杂空间模式，填补了现有分析工具的空白。
  2. 通用性：SPACE支持多种数据格式和实验方法，适用于2D和3D数据，并能够整合多种数据来源。
  3. 创新性：SPACE利用信息论和自组织映射技术，首次实现了对复杂空间模式的系统检测和详细描述。
  4. 应用价值：SPACE为免疫学、癌症研究和传染病研究提供了强大的分析工具，有助于揭示生物组织中的新机制和潜在治疗靶点。

其他有价值的信息

本研究的全部数据和分析代码已经公开，供其他研究人员使用和修改。此外，研究团队还提供了详细的使用教程和示例数据，以帮助用户快速掌握SPACE的使用方法。

通过SPACE，研究人员可以从复杂的生物组织数据中提取关键的生物组织模式，为理解生物组织的功能和病理过程提供了新的工具和方法。