EpicPred——基于注意力机制的多实例学习预测表位驱动的T细胞受体表型

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表位结合TCR 多实例学习 表型预测 癌症 COVID-19

T细胞受体（TCR）在适应性免疫系统中起着至关重要的作用，它们通过与特定抗原表位（epitope）结合来识别病原体。理解TCR与表位之间的相互作用对于揭示免疫反应的生物学机制以及开发T细胞介导的免疫疗法具有重要意义。然而，尽管TCR的CDR3区域在表位识别中的重要性已被广泛认可，但如何准确预测与特定疾病或表型相关的TCR-表位相互作用仍是一个挑战。为此，研究人员开发了EpicPred，一种基于注意力机制的多实例学习（Multiple Instance Learning, MIL）模型，旨在预测与癌症或COVID-19患者严重程度相关的TCR-表位相互作用。

论文来源

该论文由Jaemin Jeon、Suwan Yu、Sangam Lee、Sang Cheol Kim、Hye-Yeong Jo、Inuk Jung和Kwangsoo Kim共同撰写，分别来自首尔大学、延世大学、韩国国立保健研究院、庆北国立大学和首尔大学医院。论文于2025年发表在《Bioinformatics》期刊上，标题为“EpicPred: Predicting Phenotypes Driven by Epitope-Binding TCRs Using Attention-Based Multiple Instance Learning”。

研究流程

1. 数据收集与预处理

研究首先从六个公开的TCR数据库中收集了244,552条TCR序列和105个独特的表位。这些数据用于训练和测试EpicPred模型。为了减少噪声，研究人员对TCR序列进行了过滤，排除了长度小于8或大于22个氨基酸的序列，以及包含非标准氨基酸的序列。

2. 开放集识别（Open-Set Recognition, OSR）

EpicPred首先使用开放集识别（OSR）方法来预测并去除不太可能发生TCR-表位相互作用的序列，以减少假阳性。OSR方法能够有效区分已知和未知的表位结合TCR（epitope-binding TCRs, EB-TCRs）与非表位结合TCR（non-epitope-binding TCRs, NEB-TCRs）。

3. 多实例学习（MIL）模型

在预测EB-TCRs后，EpicPred使用多实例学习模型来识别与癌症类型或COVID-19患者严重程度相关的TCR-表位相互作用。该模型通过BERT（Bidirectional Encoder Representations from Transformers）对TCR序列进行编码，并应用注意力机制来聚合相似TCR序列，从而生成样本表示向量。

4. 表型预测

EpicPred的最终目标是预测患者的表型，例如癌症或COVID-19的严重程度。模型通过计算每个TCR与表位的结合概率，并使用K-means聚类将相似TCR序列分组，然后训练表型预测模型。研究中使用了两种损失函数：TCR特异性损失和样本特异性损失，分别用于确定单个TCR序列与表型的关系以及检测与表型相关的一组TCR。

主要结果

1. EB-TCRs的预测

在预测EB-TCRs的实验中，EpicPred在封闭测试集和开放测试集上均表现出色。在封闭测试集中，模型在预测TCR与表位结合时的F1分数达到了0.97±0.01。在开放测试集中，EpicPred能够有效区分EB-TCRs和NEB-TCRs，F1分数为0.71±0.01。

2. 表型预测

EpicPred在预测COVID-19患者严重程度和癌症样本的表型方面表现出色。在COVID-19数据集中，模型在预测中度与重度病例时的AUROC（Area Under the Receiver Operating Characteristic）达到了0.80±0.07。在癌症数据集中，EpicPred在区分健康与癌症样本时的AUROC为0.78±0.04。

3. 单细胞数据分析

通过对单细胞RNA测序数据的分析，EpicPred识别了与COVID-19严重程度相关的细胞亚群。研究发现，具有高注意力分数的细胞在识别SARS-CoV-2表位时表现出显著差异，表明这些细胞在预测表型中起到了关键作用。

结论与意义

EpicPred通过结合开放集识别和多实例学习，成功预测了与癌症和COVID-19严重程度相关的TCR-表位相互作用。该模型不仅提高了表型预测的准确性，还为理解TCR在免疫反应中的作用提供了新的视角。EpicPred的开发为未来的免疫疗法和疫苗设计提供了重要的工具，特别是在个性化医疗和精准免疫治疗领域具有广泛的应用前景。

研究亮点

  1. 新颖的模型设计：EpicPred首次将开放集识别与多实例学习结合，有效区分了EB-TCRs和NEB-TCRs，并在表型预测中取得了显著成果。
  2. 高精度预测：在多个公开数据集上，EpicPred在预测TCR与表位结合以及表型分类方面均优于现有方法。
  3. 单细胞数据分析：通过单细胞RNA测序数据，EpicPred识别了与COVID-19严重程度相关的细胞亚群，为理解免疫反应的机制提供了新的见解。

其他有价值的信息

EpicPred的软件实现已在GitHub上开源，研究人员可以自由使用和修改该模型，以进一步推动TCR与表位相互作用的研究。此外，研究团队还计划将EpicPred扩展到其他疾病领域，探索其在更广泛免疫学研究中的应用潜力。

通过这项研究，EpicPred不仅为TCR与表位相互作用的预测提供了新的方法，还为未来的免疫疗法和疫苗设计开辟了新的道路。