睡眠诱导的下丘脑激素Raptin抑制食欲和肥胖

2025-04-13 Sun
在现代社会中，睡眠不足已成为代谢疾病的主要诱因之一。研究表明，睡眠不足会增加能量摄入，但其对能量消耗的影响尚不明确。尽管一些临床研究显示，睡眠剥夺的人群能量摄入增加，但能量消耗并未显著改变。因此，睡眠不足如何导致肥胖的机制仍需进一步研究。睡眠作为昼夜节律行为，与体内激素稳态密切相关。睡眠不足会破坏昼夜节律，进而影响食欲激素（如胃饥饿素、瘦素、食欲素等）的水平。下丘脑作为激素分泌的关键脑区，其功能也会受到睡眠-觉醒周期紊乱的影响。因此，识别受昼夜节律（包括睡眠）影响的下丘脑激素，可能为肥胖治疗提供新的思路。
论文来源这篇论文由Ling-qi Xie、Biao Hu、Ren-bin Lu等作者共同完成，他们分别来自中南大学湘雅医院内分泌研究中心、湘潭市第一人民医院内分泌科等机构。论文于2025年发表在《Cell Research》期刊上，题为“Raptin, a sleep-induced hypothalamic hormone, suppresses appetite and obesity”。
研究流程与结果1. Raptin的发现与鉴定研究团队首先通过睡眠碎片化（sleep fragmentation, SF）小鼠模型，发现长期睡眠紊乱会导致体重增加和食物摄入增多，但能量消耗无显著差异。通过质谱分析（mass spectrometry, MS）比较SF小鼠与对照组小鼠的下丘脑蛋白质组，研究人员发现了9个差异表达的蛋白质，其中Reticulocalbin-2（RCN2）在下丘脑中高表达。进一步实验证实，RCN2在小鼠和人类的下丘脑室旁核（paraventricular nucleus, PVN）中表达，且在睡眠期显著增加。研究人员发现，RCN2被切割为一个较短的片段，命名为Raptin。Raptin在睡眠期分泌达到峰值，而睡眠不足会抑制其释放。
2. Raptin的分泌调控机制研究发现，Raptin的分泌由视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）中的血管加压素（vasopressin, AVP）神经元通过SCN-PVN神经环路调控。通过化学遗传学和光遗传学技术，研究人员证实，SCN-AVP神经元的激活会促进PVN-RCN2神经元的活性，从而增加Raptin的分泌。相反，抑制SCN-AVP神经元则会导致Raptin分泌减少，并增加食物摄入。
3. Raptin的功能验证研究团队通过在小鼠PVN中过表达RCN2，发现Raptin水平显著升高，并有效缓解了SF诱导的体重增加和食物摄入增多。此外，研究人员还通过脑室内注射（intracerebroventricular, ICV）重组Raptin蛋白，证实其能够抑制食欲和胃排空，从而减轻肥胖。在高脂饮食（high-fat diet, HFD）诱导的肥胖小鼠中，Raptin治疗同样表现出显著的减重效果。
4. Raptin的受体及其信号通路通过质谱分析，研究人员鉴定出谷氨酸代谢型受体3（glutamate metabotropic receptor 3, GRM3）是Raptin的功能性受体。Raptin与GRM3结合后，通过激活PI3K-AKT信号通路，抑制食欲和胃排空。进一步实验表明，Raptin通过促进神经元中线粒体的运动，维持神经元活性，从而发挥其抑制食欲的作用。
5. 临床相关性研究研究团队对262名参与者进行了横断面研究，发现肥胖人群的睡眠质量较差，血浆Raptin水平显著降低。此外，睡眠限制疗法（sleep restriction therapy, SRT）能够提高肥胖患者的Raptin水平，并降低体重和能量摄入。此外，研究人员还发现了一个与肥胖相关的RCN2无义突变（nonsense variant），该突变导致Raptin分泌减少，并与夜间进食综合征（night eating syndrome, NES）相关。
研究结论与意义本研究首次发现了一种睡眠诱导的下丘脑激素Raptin，它通过GRM3受体抑制食欲和胃排空，从而预防肥胖。Raptin的分泌受SCN-AVP神经元的调控，睡眠不足会抑制其释放，进而导致能量摄入增加和体重增加。这一发现不仅揭示了睡眠与肥胖之间的分子机制，还为肥胖治疗提供了新的潜在靶点。
研究亮点新激素的发现：Raptin是首个被鉴定为睡眠诱导的下丘脑激素，其分泌与睡眠质量密切相关。
神经环路的解析：研究揭示了SCN-AVP神经元通过PVN-RCN2神经元调控Raptin分泌的神经环路。
受体与信号通路的鉴定：GRM3被鉴定为Raptin的功能性受体，其通过PI3K-AKT信号通路发挥抑制食欲的作用。
临床相关性：研究证实了睡眠质量与Raptin水平及肥胖之间的关联，为肥胖治疗提供了新的思路。
其他有价值的信息研究团队还发现，RCN2无义突变会导致Raptin分泌减少，并与夜间进食综合征相关。这一发现为理解遗传性肥胖的分子机制提供了新的线索。此外，Raptin的发现也为开发针对GRM3的抗肥胖药物提供了潜在方向。
这项研究不仅揭示了睡眠与肥胖之间的复杂关系，还为肥胖治疗提供了新的分子靶点，具有重要的科学和应用价值。