Odronextamab单药治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤：ELM-2试验的初步疗效和安全性分析

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弥漫大B细胞淋巴瘤 复发/难治性 Odronextamab ELM-2试验 安全性 疗效 细胞因子释放综合征

学术背景

弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL）是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），约占所有非霍奇金淋巴瘤的30%。尽管一线免疫化疗（如R-CHOP方案）在DLBCL患者中显示出一定的疗效，但约30%的患者会在一线治疗后复发或难治（relapsed/refractory, R/R）。对于这些患者，尤其是原发性难治性患者，中位总生存期（OS）仅为6-7个月，预后极差。因此，开发针对R/R DLBCL的有效治疗方案成为临床上的迫切需求。

近年来，T细胞参与疗法，如嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）和双特异性抗体（bispecific antibodies），在R/R DLBCL的治疗中显示出重要潜力。CAR-T疗法虽然在部分患者中取得了显著疗效，但其应用受到诸多限制，如复杂的制造流程、高昂的成本以及严重的副作用（如细胞因子释放综合征，CRS）。因此，双特异性抗体作为一种“现成”（off-the-shelf）的治疗选择，逐渐成为R/R DLBCL治疗的重要补充。

Odronextamab是一种Fc沉默的人源化CD20×CD3双特异性抗体，能够同时结合恶性B细胞上的CD20和细胞毒性T细胞上的CD3，从而诱导T细胞介导的B细胞杀伤。本研究旨在评估Odronextamab在R/R DLBCL患者中的长期疗效和安全性，特别是在CAR-T疗法失败后的患者中。

论文来源

本论文由来自多个国际研究机构的作者团队撰写，主要作者包括Won Seog Kim（Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center）、Tae Min Kim（Seoul National University Hospital）等。该研究于2025年3月发表在《Nature Cancer》期刊上，题为“Odronextamab monotherapy in patients with relapsed/refractory diffuse large b cell lymphoma: primary efficacy and safety analysis in phase 2 elm-2 trial”。

研究流程与结果

研究设计

本研究为一项多队列、开放标签的II期临床试验（ELM-2），旨在评估Odronextamab在R/R B-NHL患者中的疗效和安全性。本文报告了DLBCL队列的长期随访结果。研究纳入了127名R/R DLBCL患者，这些患者均接受过至少两线系统治疗，包括抗CD20抗体和烷化剂。

治疗方案

患者接受静脉注射Odronextamab，每21天为一个周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。为了降低CRS的风险，研究采用了逐步加量的给药方案（step-up dosing）。具体方案包括： 1. 初始方案：1 mg（第1天0.5 mg，第2天0.5 mg）→ 20 mg（第8天10 mg，第9天10 mg）→ 160 mg（第15天）。 2. 优化方案：0.7 mg（第1天0.2 mg，第2天0.5 mg）→ 4 mg（第8天和第9天）→ 20 mg（第15天和第16天）→ 160 mg（第22天）。

主要终点与次要终点

主要终点为客观缓解率（Objective Response Rate, ORR），次要终点包括完全缓解率（Complete Response, CR）、缓解持续时间（Duration of Response, DoR）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

  1. 疗效分析：

    • ORR与CR率：在29.9个月的随访中，ORR为52.0%（66/127），CR率为31.5%（40/127）。
    • 缓解持续时间：中位DoR为10.2个月，CR患者的中位DoR为17.9个月。
    • PFS与OS：中位PFS为4.4个月，中位OS为9.2个月。CR患者的PFS和OS显著优于部分缓解（PR）患者（PFS：20.4个月 vs. 5.8个月；OS：未达到 vs. 17.0个月）。

  2. 生物标志物分析：

    • 在第4周期第15天（C4D15），20/63例患者达到微小残留病（Minimal Residual Disease, MRD）阴性（MRD-）。MRD-患者的PFS显著优于MRD+患者（HR=0.27）。

  3. 安全性分析：

    • 治疗相关不良事件（TEAEs）：99.2%的患者报告了TEAEs，最常见的为CRS（55.1%）、发热（43.3%）和贫血（38.6%）。≥3级TEAEs发生率为84.3%，最常见的为中性粒细胞减少（26.0%）和贫血（22.8%）。
    • 感染：64.6%的患者报告了感染，其中COVID-19感染占18.1%。
    • CRS管理：25%的患者使用了托珠单抗（tocilizumab），21.7%的患者使用了系统性类固醇。无患者因CRS需要机械通气或进入重症监护室。

结论与意义

本研究表明，Odronextamab在高度难治的R/R DLBCL患者中显示出显著的疗效，特别是在CAR-T疗法失败后的患者中。其ORR和CR率与现有双特异性抗体（如Glofitamab和Epcoritamab）相当，且安全性可控。此外，MRD清除与PFS改善的关联表明，早期MRD评估可能具有预后价值。

研究亮点

  1. 创新性治疗方案：Odronextamab通过逐步加量给药有效降低了CRS的发生率，特别是在优化方案中，≥3级CRS的发生率显著降低。
  2. 广泛适用性：Odronextamab在多个高危亚组中均显示出一致的疗效，包括老年患者、多次治疗失败的患者以及双重难治性患者。
  3. MRD的预后价值：早期MRD清除与PFS改善的关联为未来治疗策略的优化提供了重要依据。

其他有价值的信息

本研究还探讨了Odronextamab在门诊患者中的应用潜力，这有助于提高治疗的可及性，特别是在资源有限的地区。此外，研究团队还计划开展III期临床试验，以进一步评估Odronextamab在更早期治疗线中的应用。

Odronextamab作为一种新型双特异性抗体，为R/R DLBCL患者提供了一种有效的治疗选择，特别是在CAR-T疗法失败后的患者中。其显著的疗效和可控的安全性使其有望成为未来DLBCL治疗的重要补充。