背侧纹状体黑皮质系统与杏仁核中央核协调实现对目标导向和刚性行为的控制

2024-05-29 Wed
这篇学术论文由Elizabeth C. Heaton、Esther H. Seo、Laura M. Butkovich、Sophie T. Yount和Shannon L. Gourley等研究人员撰写，主要探讨了背侧纹状体黑皮素系统在控制目标导向行为与不灵活行为中的作用，特别是在背外侧纹状体内抑制习惯行为方面。这项研究发表在《Progress in Neurobiology》2024年第238期（文章编号: 102629），并于2024年5月17日在线发布。
研究背景在日常生活中，人们常需要根据新的信息来修改熟悉的行为，例如当遇到道路施工时，司机可能需要放弃原本熟悉的路线而选择新的路线。背内侧纹状体（Dorsomedial Striatum，DMS）在这种行为灵活性的实现中发挥重要作用。当熟悉的行为被灵活更新时，DMS的活动也随之增强。近年来的研究表明，DMS在训练实验鼠按压杠杆获取食物时的行为学习和响应策略调整中，发挥了不可或缺的作用。
本研究中，研究人员提出，背侧纹状体的黑皮素-4受体（MC4R）在这类行为调节中可能起到重要作用。α-黑皮素刺激激素（α-MSH）是其高亲和性配体，通常由下丘脑的弓状核神经元在饱食状态下释放，并在整个大脑内广泛分布。然而，尽管MC4R在抑制进食和增加新陈代谢方面已有深入研究，其在背侧纹状体，尤其是DMS中的具体功能仍未得到充分理解。
研究目的该研究旨在揭示MC4R在背侧纹状体中的作用，尤其是其如何影响行为的灵活性和习惯性。研究人员假设，MC4R可以作为DMS和DLS的功能性制动器，分别抑制灵活行为和习惯性行为。此外，他们还探讨了MC4R与杏仁核中枢核（CEA）之间的相互作用如何调控灵活行为。
研究机构和发表信息这项研究由埃默里大学的科研团队完成，涉及神经科学研究生项目、埃默里国家灵长类研究中心、儿科学和精神病学与行为科学系、分子与系统药理学研究生项目以及亚特兰大儿童医疗中心。研究发表于《Progress in Neurobiology》期刊。
研究流程1. 实验对象与RNA镜像分析实验对象为成年（≥出生后56天）雄性和雌性小鼠。研究人员采用了多个小鼠品系进行研究，包括来自Jackson实验室的一些转基因小鼠。例如，MC4R-2A-Cre基因敲入小鼠、MC4R-flox纯合小鼠等。小鼠都在经过14小时的光周期饲养，并在自愿进食和饮水的情况下进行条件训练，在体重大约降至基线的90%时开始进行反应训练。
研究采用了RNA镜像技术（RNA scope）进行RNA原位分析，以观察MC4R的表达情况。MC4R和Drd1（多巴胺D1受体）mRNA在DMS中显著共定位，表明MC4R主要表达在含有D1受体的中间棘状神经元（MSNs）上。
2. 手术和病毒载体为实现Chemogenetic操控，研究人员在小鼠的大脑中注入了病毒载体，例如Cre依赖性的Chemogenetic受体构建体AAV5-HSyn-DIO-hM3Dq-mCherry或AAV5-HSyn-DIO-hM4Di-mCherry，这些注射点包括DMS、DLS和Ventral Striatum（VS）。不同的病毒载体分别用于MC4R的操作，如上文提到的AAV8-CamKII-hi-GFP-Cre-WPRE-SV40或AAV8-CamKII-EGFP，用于MC4R基因敲除等。
3. 行为测试与数据分析研究人员首先训练小鼠在特定的鼻孔处进行操作以获取食物奖励，例如巧克力或纯化谷物颗粒。按照固定比率1（FR1）设计进行，以确保每个反应都能得到一个食物奖励。随后，进行了一个独立的反应操作测试，研究员在一个反应口（aperture）关闭响应，其余的响应保持奖励，这样可以观察小鼠在面对变化的操作-结果关系时的行为灵活性。
4. 手术后观察研究人员通过化学遗传学操控技术，对MC4R+细胞进行兴奋和抑制操作。抑制DMS中的MC4R+细胞后，博士发现小鼠无法灵活地调整其行为，即习惯性行为，反之，兴奋这些细胞可以增强行为灵活性。
研究结果MC4R在DLS中的作用：MC4R+细胞在DLS中的激活可以导致习惯化行为，而减少MC4R的可用性则会抑制这种行为，从而使得行为更加灵活。
行为灵活性测试：在初次和后续的行为测试中发现，小鼠在面对变化的奖励机制时，整体会更倾向于之前已训练的习惯性行为。这种行为模式在长期训练后尤为明显，但通过Silencing MC4R，小鼠重新表现出了对于奖励变化的灵活性反应。
CEA与DMS的相互作用：CEA到DMS的直接投射在行为灵活性中起到了关键作用。特别是，在抑制了CEA局部的细胞活性后，小鼠表现出了更强的行为灵活性。
研究结论背侧纹状体的MC4R充当了行为灵活性和习惯性行为的内源性制动器。这个发现突显了在大脑中不同区域内MC4R存在的双重作用，即在DMS中，MC4R抑制了灵活行为，而在DLS中则抑制了习惯性行为。这种现象有助于了解在行为策略转换时不同脑区之间的相互作用。
研究意义这项研究揭示了在背侧纹状体中MC4R对行为调节的深远影响，特别是其在习惯形成和行为灵活性之间的平衡调节机制。该研究不仅增加了对MC4R在大脑中作用的基本理解，同时也为未来可能的药物干预提供了新的研究方向。例如，通过调节MC4R活性，可能在治疗药物成瘾和习惯性行为相关疾病（如强迫症等）方面具有潜在的应用价值。
其它重要发现最后，研究人员指出，MC4R的功能可能不限于食物寻求行为，尽管该研究主要围绕这一方面展开。未来可以进一步研究MC4R在不同行为模式中的作用，如动机和奖励机制等，这将有助于全面理解该受体的多重功能。
通过这种方式，研究团队不仅深化了对行为调节的理解，也为未来有关MC4R的研究提供了重要的基石。