多细胞机械化学模型研究肿瘤微环境重塑及转移前生态位形成
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是美国癌症相关死亡的主要原因之一，其中肝脏转移是常见的现象。在肿瘤转移之前，转移前生态位（Pre-Metastatic Niche, PMN）的形成是一个关键过程。PMN涉及关键肝脏驻留细胞的激活，包括成纤维样星状细胞和巨噬细胞（如库普弗细胞）。肿瘤通过引入的因子改变这些细胞，使其分泌额外的生长因子并重塑细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM），从而促进肿瘤在次级环境中的定植和转移。为了更好地理解这些动态的机制，研究者开发了一个多细胞计算模型，以表征PMN形成过程中的时空动态。
论文来源
这篇论文由Shreyas U. Hirway、Kylie G. Nairon、Aleksander Skardal和Seth H. Weinberg共同撰写，他们均来自俄亥俄州立大学生物医学工程系。论文于2024年11月13日在线发表在《Cellular and Molecular Bioengineering》期刊上。
研究流程
1. 模型构建
研究者开发了一个多细胞计算模型，整合了细胞内和细胞外信号传导、牵引力和连接力，并将其纳入细胞Potts模型（Cellular Potts Model, CPM）中。该模型能够表示多种细胞类型及其不同水平的激活状态。
2. 数值实验
研究者通过数值实验探讨了PMN形成和肿瘤侵袭性中的关键因素，包括生长因子浓度、肿瘤到达时间、驻留细胞的相对组成以及侵入性肿瘤簇的大小。
3. 参数研究
研究通过改变生长因子剂量、肿瘤进入时间、库普弗细胞和星状细胞的生长因子敏感性、肿瘤簇大小以及库普弗细胞和星状细胞的比例，研究了这些参数对肿瘤侵袭性的影响。
4. 数据量化
研究量化了PMN的多个指标，包括库普弗细胞和星状细胞的平均激活水平、ECM局部生长因子浓度、肿瘤细胞的平均激活水平、肿瘤细胞与非肿瘤细胞的连接数以及初始肿瘤细胞之间的平均距离。
主要结果
1. PMN重塑
在PMN重塑阶段，星状细胞的激活显著增加了ECM的浓度，特别是在星状细胞高度激活的区域。库普弗细胞的激活也有所增加，但程度较低。
2. 肿瘤侵袭
在肿瘤进入阶段，肿瘤细胞在ECM浓度较高的区域保持高度激活状态，并向外迁移，与周围的库普弗细胞和星状细胞形成连接。随着时间的推移，肿瘤细胞增殖并占据系统的大部分空间。
3. 生长因子剂量
生长因子剂量的增加显著提高了ECM浓度和细胞激活水平，尤其是在低剂量时。然而，超过2-3 μM的剂量后，这些指标的中间值趋于稳定。
4. 肿瘤簇大小
较大的肿瘤簇在进入系统后，肿瘤细胞的激活水平较低，但肿瘤细胞的侵袭性更高，表现为更多的非肿瘤细胞连接和更早的肿瘤细胞间距离增加。
5. 库普弗细胞和星状细胞比例
星状细胞比例的增加显著提高了ECM浓度和细胞激活水平，特别是在星状细胞比例超过30%时，肿瘤细胞的侵袭性显著增加。
结论
该研究开发的多细胞模型能够模拟肿瘤转移过程中PMN的形成和肿瘤侵袭的细胞和组织水平动态。通过参数研究，研究者揭示了生长因子、ECM浓度和星状细胞比例等关键因素对肿瘤侵袭性的影响。该模型为理解肿瘤转移的机制提供了重要工具，并为未来的癌症治疗研究提供了新的方向。
研究亮点
- 多细胞模型：该研究首次将多种细胞类型（库普弗细胞、星状细胞和肿瘤细胞）整合到一个模型中，模拟了PMN的形成和肿瘤侵袭的复杂动态。
- 力学与化学信号整合：模型不仅考虑了细胞间的力学相互作用，还整合了细胞内和细胞外的化学信号传导，提供了更全面的肿瘤微环境模拟。
- 参数研究：通过系统的参数研究，揭示了影响肿瘤侵袭性的关键因素，为未来的癌症治疗提供了潜在的靶点。
其他有价值的信息
该模型未来可以进一步扩展为三维系统，并引入更多的细胞类型和生长因子，以更真实地模拟肿瘤微环境。此外，该模型还可以用于研究癌症治疗的动态，例如通过模拟抗迁移药物的效果来评估其对肿瘤侵袭性的影响。
这篇研究不仅为理解肿瘤转移的机制提供了新的视角，还为开发针对PMN的癌症治疗策略提供了重要的理论支持。通过模拟肿瘤微环境的复杂动态，研究者为未来的癌症治疗研究开辟了新的道路。