临床试验中的时间事件设计与抗癫痫药物的组级和个体级疗效展示

研究背景

抗癫痫药物（ASM）在治疗难治性癫痫方面的重要性不可忽视。然而，现行的平行分配、随机、安慰剂对照试验（RCTs）设计已沿用多年，其参与者需要长达3至5个月的维护期，这可能带来显著风险。这其中包括对安慰剂或低效治疗的长期暴露，这可能增加不良事件的发生率，甚至死亡。因此，研发一种能减少参与者暴露时间的试验设计成为亟待解决的问题。

研究来源

本文由Wesley T. Kerr, MD, PhD及其团队撰写，团队成员还包括Neo Kok, BS, Advith S. Reddy, BS, Katherine N. McFarlane, MS, John M. Stern, MD, Page B. Pennell, MD, William Stacey, MD, PhD和Jacqueline French, MD。该研究团队所属的大学分别为匹兹堡大学、密歇根大学、加利福尼亚大学洛杉矶分校和纽约大学Grossman医学院。本研究发表于2024年8月《Neurology》期刊。

研究方法

研究选择了11项双盲、安慰剂对照的抗癫痫药物试验，这些药物包括左乙拉西坦、布瓦西坦、拉科酰胺、托吡酯和拉莫三嗪。这些试验主要涉及局灶性发作和广泛性发作的癫痫患者。

工作流程

研究包括以下步骤：

1. 选择试验：11个既往完成的双盲、安慰剂对照试验被重新分析，这些试验涉及患者合计3619人。
2. 测试方法：采用时间到预随机化月发作次数（T-PSC）作为主要观察终点，评估每个患者在达到其个体基线发作频率之前的时间。
3. 实验方法：采用混合效应Cox比例风险模型对数据进行分析，包括了中位百分比减少（MPR）、50%响应率（50RR）、时间到第一次和第二次发作。

数据分析方法

研究应用SAS和R软件进行数据分析，主要采用了Cox回归分析以评估治疗效应，并结合了方差分析（ANCOVA）、费舍尔准确检验和Cochran-Mantel-Haenszel检验方法。各试验的原始数据被获得并进行去识别化处理。

研究结果

主要结果

在11项试验中，有10项在采用T-PSC设计后，其主要疗效结果与传统试验设计一致（唯一例外是高安慰剂响应率的拉莫三嗪试验）。T-PSC设计的优势表现为在总治疗时间减少40%的同时，仅减少10%的MPR和15%的50RR。

数据支持

• 中位百分比减少（MPR）：90%的MPR在T-PSC终点已经观察到（95% 置信区间为73%-113%），而单个试验的数据分析进一步支持这一结论。
• 50%响应率（50RR）：85%的50RR在T-PSC设计下已经观察到（95% 置信区间为65%-110%）。
• 时间减少：盲处理时间减少至少312个参与者年份，相当于减少了60%的总发作次数。

个体级效能分析

采用斯皮尔曼相关分析（spearman ρ）和Cohen κ系数，对个体级数据进行了分析，结果显示在大多数情况下（超过80%），T-PSC终点与全试验期内的疗效结果同比。

研究结论

新的时间到事件（TTE）试验设计，特别是T-PSC终点，证明了减少至合适疗效观察后的治疗时间能有效降低治疗风险，并维持高效能。尽管试验涵盖的3619名参与者并未显著减少总体疗效大小，但新的试验设计明显减少了对安慰剂和无效治疗的暴露，提升了参与者的安全性和试验招募的可能性。下一步还需研究T-PSC设计对不良事件的评估能否达到与传统设计一致的安全性结论。

研究亮点

• 创新设计：T-PSC设计减少了试验参与者的总暴露时间，并在多数情况下能保持疗效评估与传统设计一致。
• 解决痛点：显著减少安慰剂暴露和无效治疗时间，便于受试者的招募。
• 数据支持：通过对11项RCT的重新分析，提供了强有力的证据，显示T-PSC设计在大多数情况下能有效保持疗效评估的一致性。

重要意义

本研究为未来癫痫药物的临床试验设计提供了新的选择，既保留了疗效评估的准确性，又大大降低了参与者的风险，有望提升临床试验的招募和成功率。这一研究具有重要的科学和临床应用价值，对提高抗癫痫药物的试验设计具有深远影响。