Découverte d’un Nouveau Mécanisme sous-jacent à la Goutte et à l’Hyperuricémie impliquant la Variation du Gène NUMB

Contexte

La goutte est l’une des arthropathies inflammatoires les plus courantes dans le monde, son principal facteur déclencheur étant une élévation persistante du taux d’acide urique dans le sang, connue sous le nom d’hyperuricémie. L’hyperuricémie entraîne le dépôt de cristaux d’urate, provoquant des inflammations dans les articulations et autres tissus. Bien que la goutte soit fortement liée à des facteurs génétiques et environnementaux, les mécanismes moléculaires précis de cette maladie restent en grande partie inconnus. L’équilibre du métabolisme de l’acide urique repose sur sa production par le foie et son excrétion par les reins et les intestins, dont environ 70 % est éliminé par les reins. Cependant, les mécanismes responsables des anomalies dans l’excrétion de l’acide urique restent peu éclaircis.

Récemment, une équipe de chercheurs de l’Hôpital affilié à l’Université de Qingdao et de l’Institut Karolinska en Suède a identifié une variation rare du gène NUMB associée à une forme héréditaire de la goutte. Publiée dans la revue « Cell Discovery », cette étude révèle le rôle crucial de la protéine NUMB dans la régulation de l’excrétion de l’acide urique et décrit comment une mutation de ce gène conduit à la goutte.

Origine et Contexte de l’étude

NUMB est une protéine adaptatrice de la clathrine conservée au cours de l’évolution, jouant un rôle essentiel dans la détermination du destin cellulaire. En se liant aux protéines de la membrane cellulaire, NUMB participe à leur endocytose et leur transport intracellulaire. Cependant, le rôle de NUMB dans l’excrétion de l’acide urique n’avait pas encore été exploré. Cette étude vise à examiner si une variation du gène NUMB est associée à une anomalie d’excrétion de l’acide urique et au développement de la goutte, et dévoiler les mécanismes moléculaires sous-jacents.

Méthodologie de l’étude

Les chercheurs ont recruté une famille de patients présentant une goutte héréditaire de la région de Shandong en Chine, ainsi que 300 patients atteints de goutte sporadique. Grâce au séquençage de l’exome complet (WES), ils ont identifié une variation rare du gène NUMB associée à la goutte. Les effets de cette variation ont ensuite été étudiés au moyen d’expériences sur des cellules, d’un modèle murin et d’analyses de protéomique.

1. Identification de la variation génétique

Dans la famille étudiée, sur cinq générations et 83 membres, 11 individus étaient atteints de goutte. Le séquençage WES a montré que tous les patients atteints de goutte présentaient une variation du gène NUMB (R630H). Cette variation n’a pas été retrouvée chez les membres sains de la famille ni chez les 300 patients atteints de goutte sporadique.

2. Interaction entre NUMB et le transporteur d’acide urique ABC-G2

Les chercheurs ont également observé que la protéine NUMB interagit avec le transporteur d’acide urique ABC-G2, en se liant à son motif YxNxxF. Cette interaction joue un rôle clé dans la localisation du transporteur ABC-G2 à la membrane des cellules épithéliales des tubules rénaux (RTECs), facilitant l’excrétion de l’acide urique.

3. Conséquences de la variation NUMB sur la localisation et la fonction cellulaires

Les expériences ont montré que la mutation NUMB R630H entraîne une agrégation anormale de la protéine, qui est ensuite dégradée par autophagie, réduisant considérablement les niveaux de NUMB fonctionnelle dans les cellules. Le knockout génétique du gène NUMB dans les cellules MDCK polarisées a révélé une redistribution de la protéine ABC-G2 de la membrane apicale vers la membrane basolatérale, perturbant ainsi l’excrétion de l’acide urique.

4. Phénotype du modèle murin NUMB

Un modèle murin de goutte présentant la mutation NUMB R630H a été établi. Comparé aux souris normales, les souris mutées présentaient une hyperuricémie significative et une diminution de l’excrétion de l’acide urique. Les souris mutées ont également montré une localisation réduite de ABC-G2 à la membrane apicale des tubules rénaux, associée à des dommages structuraux aux tubules rénaux.

Résultats

1. Fonction inédite de la protéine NUMB

Les chercheurs ont découvert que NUMB joue un rôle crucial dans l’excrétion de l’acide urique, en guidant la localisation apicale de ABC-G2, un transporteur clé de l’acide urique. Ce mécanisme met en lumière une nouvelle fonction de NUMB dans la régulation de la polarité cellulaire.

2. Mécanisme pathogénique de la variation NUMB R630H

La mutation NUMB R630H entraîne une diminution du niveau de NUMB fonctionnelle, perturbant la localisation apicale de ABC-G2 et réduisant ainsi l’excrétion de l’acide urique, ce qui conduit à l’hyperuricémie. De plus, cette mutation est également associée à des anomalies dans la structure des tubules rénaux et une réaction inflammatoire accrue.

3. Validation par modèle murin

Le modèle murin avec la mutation NUMB a permis de reproduire les caractéristiques de l’hyperuricémie observées chez les patients humains, ce qui confirme que la mutation NUMB joue un rôle causal dans le développement de l’hyperuricémie.

Implications de l’étude

1. Un nouveau regard sur le développement de la goutte

Cette étude révèle le rôle crucial de NUMB dans l’excrétion de l’acide urique et sa participation au développement de la goutte, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires sous-jacents de cette maladie.

2. Potentiel pour le diagnostic et le traitement clinique

La détection de la variation NUMB offre une nouvelle cible pour le diagnostic moléculaire de la goutte héréditaire. De plus, cette étude suggère que des thérapies visant à restaurer la fonction de NUMB ou à réguler la localisation de ABC-G2 pourraient constituer de nouvelles stratégies pour traiter l’hyperuricémie et la goutte.

Perspectives de l’étude

Les études futures pourraient explorer davantage le rôle de NUMB dans la distribution polarisée d’autres protéines membranaires et son lien potentiel avec d’autres maladies. De plus, le développement de molécules capables de réguler la fonction de NUMB pourrait représenter un pas en avant significatif dans le traitement de la goutte et des maladies apparentVoici la traduction complète du rapport, en respectant le format Markdown d’origine. Si vous avez besoin de plus de précisions ou d’autres modifications, n’hésitez pas à me le faire savoir.