La mévalonate kinase inhibe l’immunité antitumorale en altérant la réponse intrinsèque des cellules tumorales à l’interféron dans le cancer colorectal à instabilité microsatellitaire

Contexte académique

Le blocage des points de contrôle immunitaires (Immune Checkpoint Blockade, ICB), en particulier avec les anticorps monoclonaux anti-PD-1, a été approuvé pour le traitement du cancer colorectal à instabilité microsatellitaire (Microsatellite Instability Colorectal Cancer, MSI CRC). Cependant, des études cliniques montrent qu’environ la moitié des patients atteints de MSI CRC ont une réponse limitée aux thérapies immunitaires simples ou doubles. La réponse intrinsèque des cellules tumorales à l’interféron (Interferon Response) joue un rôle clé dans la résistance immunitaire antitumorale et l’efficacité de l’immunothérapie. L’interféron gamma (IFN-γ) active la voie de signalisation JAK1 et STAT1, favorisant l’expression des cytokines de type TH1 (comme CXCL9 et CXCL10), ce qui recrute les cellules immunitaires antitumorales et renforce leur cytotoxicité. Cependant, l’absence de récepteurs à l’IFN-γ ou des mutations dans JAK1/STAT1 dans les cellules tumorales peuvent supprimer les réponses immunitaires médiées par les cellules T et conduire à l’évasion immunitaire.

Le métabolisme du cholestérol joue un rôle important dans l’évasion immunitaire des tumeurs. Le cholestérol fournit non seulement de l’énergie pour la prolifération rapide des cellules tumorales, mais favorise également l’évasion immunitaire en activant des oncogènes (comme MYC) et en induisant l’épuisement des cellules T. Cependant, on ne sait pas si le métabolisme du cholestérol influence la réponse intrinsèque des cellules tumorales à l’interféron dans le MSI CRC. Cette étude vise à explorer le rôle de la mévalonate kinase (Mevalonate Kinase, MVK) dans le métabolisme du cholestérol et la réponse intrinsèque des cellules tumorales à l’interféron, et à évaluer son potentiel dans l’immunothérapie du MSI CRC.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Yuanyu Liao, Rui Yang, Bojun Wang et al., issus de l’Hôpital du Cancer de l’Université Médicale de Harbin, du Laboratoire Clé d’Immunologie Tumorale du Heilongjiang, et du Centre de Recherche Clinique sur le Cancer Colorectal du Heilongjiang. L’article a été publié en 2024 dans la revue Oncogene, avec le DOI https://doi.org/10.1038/s41388-024-03255-2.

Processus et résultats de la recherche

1. MVK inhibe la réponse intrinsèque des cellules tumorales à l’interféron dans le MSI CRC

Pour vérifier l’effet du cholestérol sur la réponse intrinsèque des cellules tumorales à l’interféron dans les cellules MSI CRC, l’équipe de recherche a stimulé la synthèse du cholestérol en utilisant des inhibiteurs de LXRs et de l’insuline, et a démontré par qRT-PCR que le cholestérol inhibe la réponse à l’interféron. Ensuite, grâce à un criblage de bibliothèque siRNA et à une analyse d’enrichissement de gènes (GSEA), l’équipe a identifié MVK comme une enzyme clé de la voie de synthèse du cholestérol, fortement associée à la voie de signalisation de l’interféron. Dans la lignée cellulaire HCT116, l’inhibition de l’expression de MVK a significativement augmenté les niveaux d’expression de CXCL9 et CXCL10. De plus, l’équipe a constaté que des niveaux élevés d’expression de MVK dans les tissus tumoraux MSI CRC étaient corrélés à de faibles niveaux de CXCL9, CXCL10 et à une infiltration réduite de cellules T CD8+.

2. MVK influence la croissance du MSI CRC via la réponse intrinsèque des cellules tumorales à l’interféron

Grâce à des expériences in vitro, l’équipe de recherche a constaté que la suppression du gène MVK n’avait pas d’effet significatif sur la prolifération et la migration des cellules MSI CRC. Cependant, dans des modèles de tumeurs sous-cutanées chez des souris immunocompétentes, la suppression de MVK a significativement inhibé la croissance tumorale et augmenté l’infiltration de cellules T CD8+ ainsi que l’expression de CXCL9 et CXCL10 dans les tumeurs. En revanche, dans des modèles de souris immunodéficientes, la suppression de MVK n’a pas affecté la croissance tumorale, indiquant que l’effet inhibiteur de MVK sur le MSI CRC dépend d’un système immunitaire intact.

3. MVK modifie significativement les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) dans les tumeurs MSI CRC

Grâce à une analyse par cytométrie de masse, l’équipe de recherche a constaté que la suppression de MVK augmentait significativement le nombre de cellules T CD8+ dans les lymphocytes infiltrant les tumeurs et augmentait l’expression des molécules effectrices (comme IFN-γ et GZMB) dans ces cellules. De plus, après l’épuisement des cellules T CD8+ par des anticorps anti-CD8a, la croissance tumorale a repris dans le groupe avec suppression de MVK, confirmant que MVK inhibe la croissance tumorale en influençant les cellules T CD8+.

4. MVK inhibe la réponse à l’interféron en interférant avec la phosphorylation de STAT1

Grâce à des expériences de co-immunoprécipitation (Co-IP), l’équipe de recherche a découvert que MVK interagit avec le domaine d’activation transcriptionnelle (TAD) de STAT1, inhibant significativement la translocation nucléaire de STAT1, ce qui affaiblit la cascade de signalisation de l’interféron. De plus, la suppression de MVK a significativement renforcé la liaison entre STAT1 et JAK1 et augmenté les niveaux de phosphorylation de STAT1. Grâce à des expériences de chromatine immunoprécipitation (ChIP), l’équipe a également constaté que la suppression de MVK renforçait la liaison de STAT1 au promoteur de CXCL9.

5. La réexpression de MVK supprime la réponse à l’interféron

En réexprimant MVK dans des cellules où MVK avait été supprimé, l’équipe de recherche a constaté que la réexpression de MVK réduisait significativement les niveaux de phosphorylation de STAT1 après stimulation par IFN-γ et affaiblissait l’expression de CXCL9 et CXCL10. Dans des expériences in vivo, la réexpression de MVK a également rétabli la croissance tumorale et réduit le nombre de cellules T CD3+ et CD8+ dans le microenvironnement tumoral.

6. La suppression de MVK améliore l’efficacité de l’immunothérapie dans le MSI CRC

Dans des modèles de tumeurs sous-cutanées chez la souris, l’équipe de recherche a constaté que la suppression de MVK améliorait significativement l’efficacité thérapeutique des anticorps monoclonaux anti-PD-1. De plus, l’équipe a découvert que l’atorvastatine (Atorvastatin) pouvait inhiber l’expression de MVK et améliorer significativement l’efficacité du traitement anti-PD-1.

7. L’expression de MVK influence la réponse à l’immunothérapie chez les patients atteints de MSI CRC

En construisant un modèle PBMC-PDX humanisé, l’équipe de recherche a constaté que les tumeurs avec une faible expression de MVK répondaient mieux au traitement anti-PD-1. De plus, l’analyse des cohortes cliniques a montré que les patients atteints de MSI CRC avec une faible expression de MVK répondaient mieux au traitement anti-PD-1, avec une augmentation significative de la proportion de cellules CTL et de cytokines de type TH1 dans le microenvironnement tumoral.

Conclusion et signification

Cette étude révèle pour la première fois le rôle clé de MVK dans le métabolisme du cholestérol et la réponse intrinsèque des cellules tumorales à l’interféron. MVK interagit avec le domaine TAD de STAT1, inhibant la translocation nucléaire de STAT1, ce qui affaiblit la voie de signalisation de l’interféron et entraîne une résistance au traitement ICB dans le MSI CRC. Les résultats suggèrent que le ciblage de MVK pourrait être une stratégie prometteuse pour améliorer l’efficacité de l’ICB chez les patients atteints de MSI CRC. De plus, les statines comme l’atorvastatine pourraient améliorer l’efficacité du traitement anti-PD-1 en inhibant l’expression de MVK.

Points forts de la recherche

1. Découverte importante : MVK inhibe la translocation nucléaire de STAT1, affaiblissant la réponse à l’interféron des cellules tumorales, ce qui entraîne une résistance au traitement ICB dans le MSI CRC.
2. Innovation : Cette étude est la première à révéler le rôle clé de MVK dans le métabolisme du cholestérol et la réponse intrinsèque des cellules tumorales à l’interféron, et propose une nouvelle stratégie pour améliorer l’efficacité de l’ICB.
3. Valeur clinique : Les résultats suggèrent que MVK pourrait être un biomarqueur pour prédire la réponse à l’immunothérapie chez les patients atteints de MSI CRC, et que les statines comme l’atorvastatine pourraient améliorer l’efficacité du traitement anti-PD-1 en inhibant l’expression de MVK.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que les niveaux d’expression de MVK sont négativement corrélés à la réponse intrinsèque des cellules tumorales à l’interféron dans plusieurs types de cancer, suggérant que MVK pourrait jouer un rôle important dans l’évasion immunitaire dans divers cancers. Les recherches futures pourraient explorer davantage les mécanismes de MVK dans d’autres types de cancer et son potentiel dans l’immunothérapie.