La déficience en interleukine-12p40 atténue la ferroptose myocardique dans la cardiomyopathie chronique induite par la doxorubicine en inhibant la différenciation Th17 et la production d'interleukine-17A

Rhumatologie et immunologie Système cardiovasculaire Sciences de la vie Biologie cellulaire Immunologie Médecine
Interleukine-12p40 Cardiotoxicité induite par la doxorubicine Ferroptose Inflammation Immunité adaptative Différenciation des lymphocytes T

Contexte académique

La doxorubicine (Doxorubicin, Dox) est un médicament anthracycline largement utilisé dans le traitement des tumeurs, mais elle présente une cardiotoxicité dose-dépendante, pouvant entraîner une cardiomyopathie et une insuffisance cardiaque. Bien que l’effet anticancéreux de la doxorubicine soit significatif, sa cardiotoxicité limite son utilisation clinique. Actuellement, le seul médicament approuvé par la FDA pour traiter la cardiomyopathie liée à la doxorubicine est le dexrazoxane, mais son utilisation chez les patients pédiatriques est limitée en raison du risque accru de tumeurs malignes secondaires chez les enfants atteints de lymphome de Hodgkin. Par conséquent, la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques et de stratégies pour prévenir et traiter la cardiomyopathie induite par la doxorubicine est un besoin urgent en pratique clinique.

Ces dernières années, des études ont montré que la ferroptose, une forme de mort cellulaire programmée dépendante de l’accumulation de fer et de la peroxydation lipidique, joue un rôle important dans la cardiomyopathie chronique induite par la doxorubicine (DICCM). Cependant, les mécanismes de régulation de la ferroptose restent mal compris. De plus, le rôle de la réponse immunitaire dans la DICCM, en particulier la réponse immunitaire adaptative médiée par les cellules T, a suscité un intérêt croissant. L’IL-12p40 est une sous-unité commune de l’IL-12 et de l’IL-23, possédant des fonctions biologiques indépendantes, mais son rôle dans la DICCM et ses mécanismes de régulation n’ont pas été approfondis. Par conséquent, cette étude vise à explorer le rôle de l’IL-12p40 dans la cardiomyopathie chronique induite par la doxorubicine et ses mécanismes de régulation, afin de fournir de nouvelles cibles pour le traitement clinique.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Jishou Zhang, Wen Ding, Zheng Yin et d’autres chercheurs de l’Institut de recherche cardiovasculaire de l’Hôpital populaire de l’Université de Wuhan, en collaboration avec des scientifiques de plusieurs institutions, dont le premier hôpital affilié de l’École de médecine de l’Université du Zhejiang et le Centre pour le vieillissement en bonne santé de l’Université de Wuhan. L’article a été publié en ligne le 19 septembre 2024 dans la revue Cardiovascular Research, sous le titre Interleukin-12p40 deficiency attenuates myocardial ferroptosis in doxorubicin-induced chronic cardiomyopathy by inhibiting Th17 differentiation and interleukin-17a production.

Processus et résultats de la recherche

1. Établissement du modèle animal et évaluation de la ferroptose myocardique

L’étude a d’abord induit un modèle de cardiomyopathie chronique chez la souris en utilisant une dose cumulative de 12 mg/kg de doxorubicine (administrée en trois injections espacées de deux semaines). L’évaluation de la fonction cardiaque par échocardiographie a révélé une diminution significative de la fonction systolique ventriculaire gauche chez les souris traitées à la doxorubicine, ainsi qu’une augmentation des marqueurs d’apoptose et de ferroptose des cardiomyocytes (comme Bax, ACSL4, PTGS2, etc.) et une élévation significative des produits de peroxydation lipidique (4-HNE). De plus, l’étude a montré qu’avec l’augmentation de la dose de doxorubicine, les phénomènes d’apoptose et de ferroptose des cardiomyocytes devenaient plus prononcés, indiquant que les lésions myocardiques induites par la doxorubicine sont dose-dépendantes.

2. Expression et fonction de l’IL-12p40 dans la DICCM

Par séquençage de l’ARN et analyse par cytométrie en flux, l’étude a révélé que l’expression de l’IL-12p40 était significativement augmentée dans le cœur des souris traitées à la doxorubicine, et qu’elle était principalement exprimée dans les cellules T CD4+. Les souris knock-out pour l’IL-12p40 (IL-12p40 KO) ont montré une amélioration significative de la fonction cardiaque après traitement à la doxorubicine, ainsi qu’une réduction de la fibrose myocardique et de la ferroptose. Des résultats similaires ont été observés chez les souris Rag1−/− (dépourvues de cellules B et T fonctionnelles), indiquant que l’IL-12p40 exerce principalement son effet pathologique par l’intermédiaire des cellules T CD4+.

3. Régulation de la DICCM par l’IL-12p40 via l’IL-23

Pour approfondir les mécanismes de régulation de l’IL-12p40, l’étude a utilisé de l’IL-12 recombinante (rIL-12), de l’IL-23 recombinante (rIL-23), un monomère d’IL-12p40 recombinante (rIL-12p40) et de l’IL-12p80 recombinante (rIL-12p80) pour traiter les souris. Les résultats ont montré que seule la rIL-23 pouvait significativement inverser l’effet protecteur de l’IL-12p40 KO sur le cœur, indiquant que l’absence d’IL-12p40 exerce principalement son effet protecteur en inhibant l’IL-23. De plus, les souris knock-out pour l’IL-23p19 ont montré une amélioration significative de la fonction cardiaque après traitement à la doxorubicine, ainsi qu’une réduction de la fibrose myocardique et de la ferroptose, confirmant ainsi le rôle clé de l’IL-23 dans la DICCM.

4. L’IL-12p40 atténue la ferroptose myocardique en inhibant la différenciation des Th17 et la production d’IL-17a

Par séquençage de l’ARN et analyse par PCR quantitative en temps réel, l’étude a révélé que l’expression des marqueurs de différenciation des cellules Th17, RORγt et IL-17a, était significativement réduite dans le cœur des souris IL-12p40 KO. La cytométrie en flux a en outre confirmé que la proportion de cellules Th17 CD4+IL-17a+ était significativement réduite dans le cœur des souris IL-12p40 KO. De plus, le traitement par un anticorps neutralisant l’IL-17a a significativement amélioré les lésions myocardiques induites par la doxorubicine, indiquant que l’IL-12p40 atténue la ferroptose myocardique en inhibant la différenciation des Th17 et la production d’IL-17a.

5. L’axe IL-12p40/Th17/IL-17a régule la ferroptose myocardique via la voie de signalisation TRAF6/MAPK/p53

Par analyse Western blot, l’étude a révélé que l’expression de TRAF6 et de p-JNK était significativement réduite dans le cœur des souris IL-12p40 KO, et que le traitement par un anticorps neutralisant l’IL-17a réduisait également significativement l’expression de TRAF6 et de p-JNK. De plus, l’étude a montré que la phosphorylation de p53 était significativement réduite dans le cœur des souris IL-12p40 KO, indiquant que l’axe IL-12p40/Th17/IL-17a régule la ferroptose myocardique via la voie de signalisation TRAF6/MAPK/p53. Dans les expériences in vitro, l’utilisation de siRNA pour silencer TRAF6 ou d’un inhibiteur de JNK a significativement inversé l’effet promoteur de l’IL-17a sur la ferroptose des cardiomyocytes, confirmant ainsi ce mécanisme.

Conclusion et signification

Cette étude révèle pour la première fois le rôle clé de l’IL-12p40 dans la cardiomyopathie chronique induite par la doxorubicine et ses mécanismes de régulation. Les résultats montrent que l’absence d’IL-12p40 atténue la ferroptose et l’apoptose des cardiomyocytes en inhibant la différenciation des Th17 et la production d’IL-17a, améliorant ainsi la fonction cardiaque. Cet effet protecteur est principalement médié par un mécanisme dépendant de l’IL-23 et implique la voie de signalisation TRAF6/MAPK/p53. Cette étude fournit de nouvelles cibles thérapeutiques pour la cardiomyopathie induite par la doxorubicine, avec une valeur scientifique et clinique importante.

Points forts de la recherche

  1. Découverte innovante : Première étude à révéler le rôle clé de l’IL-12p40 dans la cardiomyopathie chronique induite par la doxorubicine et à élucider son mécanisme de régulation de la ferroptose myocardique via l’axe IL-23/Th17/IL-17a.
  2. Validation à plusieurs niveaux : Utilisation de souris knock-out, de protéines recombinantes, d’expériences in vitro et d’autres méthodes pour valider de manière exhaustive les mécanismes de régulation de l’IL-12p40.
  3. Potentiel clinique : Les résultats de cette étude offrent de nouvelles cibles thérapeutiques pour la cardiomyopathie induite par la doxorubicine, avec une importante valeur clinique.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que l’expression de l’IL-12p40 est principalement localisée dans les cellules T CD4+, indiquant que la réponse immunitaire adaptative médiée par les cellules T joue un rôle important dans la cardiomyopathie induite par la doxorubicine. De plus, l’étude a élucidé le mécanisme moléculaire par lequel l’axe IL-12p40/Th17/IL-17a régule la ferroptose myocardique via la voie de signalisation TRAF6/MAPK/p53, offrant une nouvelle perspective pour comprendre la régulation de la ferroptose myocardique.