Découverte d’une nouvelle cible pour l’immunothérapie du sarcome d’Ewing

Introduction

Le sarcome d’Ewing (Ewing’s sarcoma, EWS) est un cancer des os courant chez les enfants, représentant environ 2 % des cancers pédiatriques. Bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs) et la thérapie par cellules CAR-T aient montré des progrès significatifs dans le traitement de nombreux cancers, leur efficacité dans le sarcome d’Ewing reste limitée. Le taux de survie des patients atteints de sarcome d’Ewing est faible, en particulier pour ceux présentant des métastases au moment du diagnostic ou une réponse insuffisante à la chimiothérapie, avec un taux de survie global inférieur à 30 %. Par conséquent, la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer le traitement du sarcome d’Ewing est devenue une priorité.

Le sarcome d’Ewing est caractérisé par des fusions géniques impliquant les gènes de la famille FET et les facteurs de transcription de la famille ETS, la fusion génique EWSR1-FLI1 étant présente dans 85 % des cas. Cette fusion génique non seulement entraîne la formation de la tumeur, mais influence également l’efficacité de l’immunothérapie via un microenvironnement tumoral immunitaire (TIME) complexe. Ainsi, une analyse approfondie du réseau de régulation immunitaire du sarcome d’Ewing, en particulier des interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement immunitaire, est essentielle pour développer de nouvelles stratégies d’immunothérapie.

Source de l’article

Cet article a été réalisé par l’équipe de recherche dirigée par Fangzhou He, Jiuhui Xu, Fanwei Zeng et d’autres chercheurs de l’Hôpital populaire de l’Université de Pékin et du Laboratoire clé de Beijing. Il a été publié en 2025 dans la revue Cell Communication and Signaling. L’équipe de recherche a utilisé diverses méthodes, notamment le séquençage d’ARN monocellulaire (scRNA-seq), des expériences fonctionnelles sur les cellules et des modèles humanisés, pour analyser systématiquement le réseau de régulation immunitaire du sarcome d’Ewing et proposer de nouvelles cibles pour l’immunothérapie.

Processus et résultats de la recherche

1. Séquençage d’ARN monocellulaire et analyse des données

L’équipe de recherche a d’abord effectué un séquençage d’ARN monocellulaire (scRNA-seq) sur 8 échantillons de tumeurs provenant de 6 patients atteints de sarcome d’Ewing. Ces échantillons comprenaient 3 patients non traités (TN1-3), 2 échantillons appariés provenant de patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante (NAC) suivie d’une résection chirurgicale (NAC1 avec TN1, NAC3 avec TN3), et 3 échantillons de récidive locale après chimiothérapie (RC1-3). Grâce au séquençage monocellulaire, l’équipe a obtenu des données transcriptomiques pour 82 127 cellules.

Pour l’analyse des données, l’équipe a utilisé le logiciel Seurat pour le prétraitement des données et l’analyse de clustering cellulaire. En utilisant l’algorithme inferCNV, les chercheurs ont inféré les variations du nombre de copies (CNV) dans les cellules malignes et, en combinant ces données avec des marqueurs cellulaires connus, ont finalement classé les cellules en 13 types principaux, y compris les cellules malignes, les fibroblastes associés au cancer (CAFs), les cellules souches mésenchymateuses (MSCs), les cellules endothéliales (ECs) et les cellules immunitaires.

2. Analyse de l’hétérogénéité des cellules malignes

L’équipe de recherche a ensuite effectué une analyse plus approfondie des sous-populations de cellules malignes, identifiant 9 sous-groupes distincts. Ces sous-groupes présentaient des caractéristiques d’expression génique différentes, par exemple, le sous-groupe MGP présentait des caractéristiques mésenchymateuses, le sous-groupe FABP7 présentait des caractéristiques neurales, tandis que le sous-groupe TOP2A montrait une forte activité proliférative. En utilisant les algorithmes Cytotrace et Monocle 3, l’équipe a construit une trajectoire de développement des cellules malignes, révélant que les cellules malignes du sarcome d’Ewing provenaient du sous-groupe THY1 présentant des caractéristiques mésenchymateuses, et se différenciaient progressivement en sous-groupes présentant des caractéristiques neurales (FABP7) et une forte activité proliférative (TOP2A).

3. Analyse du microenvironnement immunitaire

L’équipe de recherche a effectué une analyse détaillée des cellules immunitaires infiltrant la tumeur (TIICs), révélant la présence d’un grand nombre de cellules myéloïdes immunosuppressives dans le microenvironnement immunitaire du sarcome d’Ewing, y compris les neutrophiles associés aux tumeurs (TANs) et les macrophages associés aux tumeurs (TAMs). En particulier, les neutrophiles MMP8 présentaient une forte fonction immunosuppressive, tandis que les neutrophiles CXCL8 étaient associés à la stemness tumorale et à l’angiogenèse.

De plus, l’équipe a constaté que la proportion de cellules immunitaires dans la tumeur augmentait significativement après la chimiothérapie, en particulier les cellules T CD8+ et les cellules dendritiques (DCs). Les macrophages après chimiothérapie présentaient une fonction de présentation d’antigène renforcée, tandis que la fonction cytotoxique des cellules T CD8+ était également significativement améliorée.

4. Découverte et validation de l’axe MIF-CD74

Grâce à l’analyse des interactions intercellulaires, l’équipe de recherche a découvert que les cellules malignes interagissaient avec les macrophages et les cellules T CD8+ via la sécrétion de MIF (facteur inhibiteur de la migration des macrophages) et le complexe récepteur CD74/CXCR4 à la surface des cellules, créant ainsi un microenvironnement immunosuppressif. Des expériences in vitro ont confirmé que le MIF pouvait induire la polarisation des macrophages dérivés de THP-1 vers un phénotype M2, tout en inhibant la prolifération des cellules T CD8+ et en favorisant leur apoptose.

Pour valider le potentiel thérapeutique de l’axe MIF-CD74, l’équipe a construit un modèle murin humanisé et a utilisé l’inhibiteur de MIF 4-IPP pour le traitement. Les résultats ont montré que le 4-IPP réduisait significativement les niveaux de protéine MIF dans la tumeur, augmentait l’infiltration des cellules T CD8+ et réduisait le nombre de macrophages de type M2, inhibant ainsi la croissance tumorale.

Conclusion et signification

Cette étude, grâce au séquençage d’ARN monocellulaire et à des expériences fonctionnelles, a systématiquement analysé le microenvironnement immunitaire du sarcome d’Ewing et révélé le rôle clé de l’axe MIF-CD74 dans l’échappement immunitaire des tumeurs. Les résultats suggèrent que l’axe MIF-CD74 est une cible potentielle pour l’immunothérapie, et que l’inhibition du MIF peut remodeler le microenvironnement immunitaire tumoral, renforçant ainsi la réponse immunitaire antitumorale.

Points forts de la recherche

1. Analyse de l’hétérogénéité tumorale à l’échelle monocellulaire : L’équipe de recherche a, pour la première fois, analysé les sous-populations de cellules malignes du sarcome d’Ewing et leur trajectoire de développement à l’échelle monocellulaire, révélant la transition des cellules tumorales d’un phénotype mésenchymateux à un phénotype prolifératif.

2. Analyse détaillée du microenvironnement immunitaire : L’équipe a découvert que le microenvironnement immunitaire du sarcome d’Ewing contenait un grand nombre de cellules myéloïdes immunosuppressives, en particulier les neutrophiles MMP8 et CXCL8, qui jouent un rôle important dans la progression tumorale.

3. Découverte de l’axe MIF-CD74 : L’équipe a proposé pour la première fois que l’axe MIF-CD74 soit une nouvelle cible pour l’immunothérapie du sarcome d’Ewing, et a validé son potentiel thérapeutique grâce à des expériences in vitro et un modèle murin humanisé.

Valeur applicative

Cette étude offre de nouvelles perspectives pour l’immunothérapie du sarcome d’Ewing, et les inhibiteurs de MIF pourraient devenir un moyen efficace de traitement à l’avenir. De plus, les techniques de séquençage d’ARN monocellulaire et les modèles murins humanisés utilisés dans cette étude fournissent également des références pour la recherche sur l’immunothérapie d’autres types de cancer.

Résumé

Cette étude a non seulement révélé le réseau complexe de régulation immunitaire du sarcome d’Ewing, mais a également fourni une base théorique importante pour le développement de nouvelles stratégies d’immunothérapie. En inhibant l’axe MIF-CD74, les chercheurs ont réussi à remodeler le microenvironnement immunitaire tumoral, offrant ainsi un nouvel espoir pour le traitement du sarcome d’Ewing.