Le transport de l'ARN messager sur les vésicules lysosomales maintient l'homéostasie mitochondriale axonale et prévient la dégénérescence axonale
Cette étude a utilisé des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) humaines pour explorer le rôle clé des vésicules associées aux lysosomes dans le transport axonal des ARNm et le maintien de l’homéostasie mitochondriale. En supprimant les sous-unités BORC (borcs5 ou borcs7) pour bloquer l’entrée des vésicules associées aux lysosomes dans les axones, les chercheurs ont découvert que cela entraînait une diminution massive d’un groupe d’ARNm codant principalement pour les ribosomes et les protéines mitochondriales/de la phosphorylation oxydative dans les axones.
Les résultats du séquençage d’ARN ont montré que dans les axones des neurones de type sauvage, les ARNm s’enrichissent principalement dans les gènes codant pour les ribosomes et les protéines mitochondriales/de la phosphorylation oxydative. La suppression de BORC a considérablement réduit l’abondance de ces ARNm dans les axones. L’analyse des voies a révélé que ces ARNm diminués sont associés à des maladies neurodégénératives courantes telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et l’ataxie.
En utilisant une technique de visualisation de l’ARN, les chercheurs ont directement observé que le transport axonal des ARNm rps7 et rps27a codant pour les protéines ribosomiques était interrompu dans les cellules déficientes en BORC. De plus, l’absence de ces ARNm a entraîné une diminution de la traduction des protéines mitochondriales, des anomalies de la morphologie mitochondriale, une baisse du potentiel de membrane, une augmentation des espèces réactives de l’oxygène, ainsi que des gonflements axonaux et une accumulation d’autophagosomes.
En résumé, cette étude a élucidé un nouveau mécanisme par lequel les vésicules associées aux lysosomes “transportent” certains ARNm pour un transport axonal à longue distance, et a révélé l’importance de ce processus pour le maintien de l’homéostasie mitochondriale et de la traduction dans les axones. Les déficits en BORC entraînant une diminution des ARNm axonaux et une dysfonction mitochondriale pourraient constituer un mécanisme pathologique potentiel conduisant à des défauts neurodéveloppementaux ou à des maladies neurodégénératives.
Voici quelques points saillants de cette étude:
- Utilisation novatrice de neurones dérivés d’iPSC et d’un système de culture microfluidique pour obtenir des échantillons d’axones purifiés en quantité suffisante pour le séquençage transcriptomique.
- Identification d’une multitude d’ARNm dépendant du transport vésiculaire associé aux lysosomes pour un transport axonal à longue distance, principalement enrichis dans les gènes liés à la traduction et à la fonction mitochondriale.
- Observation et quantification directes du mouvement dépendant du transport lysosomique médié par BORC des ARNm codant pour les protéines ribosomiques dans les axones.
- Élucidation d’un mécanisme potentiel par lequel les déficits en BORC entraînent des défauts de traduction et de fonction mitochondriale dans les axones.
- Découverte que le profil des ARNm axonaux liés aux déficits en BORC est associé à de multiples maladies neurodégénératives courantes, révélant une voie pathologique commune potentielle.
Cette étude offre de nouvelles perspectives sur les mécanismes régulant le transport axonal des ARNm à longue distance, l’homéostasie axonale et la fonction axonale, ainsi que sur la pathologie des défauts neurodéveloppementaux et des maladies neurodégénératives causés par les déficits en BORC.