Les cellules cancéreuses échappent à la ferroptose induite par les cellules immunitaires grâce à la protéine de liaison aux acides gras 7

Présentation du contexte

Le cancer crée un environnement immunosuppresseur qui entrave les réponses immunitaires, permettant ainsi aux tumeurs de se développer et de résister au traitement. Le système immunitaire induit la ferroptose (une forme de mort cellulaire dépendante des ions fer et de peroxydation lipidique avec accumulation de ROS) dans les cellules tumorales via les cellules T CD8+. Cependant, les mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses échappent à la ferroptose induite par le traitement immunitaire restent mal compris. Cet article révèle comment les cellules cancéreuses évitent la ferroptose et l’immunité antitumorale en augmentant l’expression de la protéine de liaison aux acides gras 7 (FABP7).

La FABP7 est une protéine principalement exprimée dans le cerveau, impliquée dans le métabolisme et le transport des acides gras, notamment dans les cellules souches neuronales et la neurogenèse. Des études précédentes ont montré que la FABP7 est surexpressée dans plusieurs types de cancers et associée à un pronostic défavorable. Cependant, son rôle précis dans la régulation de la ferroptose et son impact sur le traitement immunitaire n’avaient pas été suffisamment étudiés. Cet article vise à élucider le mécanisme spécifique de la FABP7 dans l’évasion des cellules tumorales à la ferroptose médiée par l’immunité et à fournir de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer l’efficacité du traitement immunitaire.

Source de l’article

Cet article a été co-rédigé par Maria Angelica Freitas-Cortez et plus de vingt autres auteurs, principalement issus du UT Southwestern Medical Center et du MD Anderson Cancer Center. Les résultats de l’étude ont été publiés en 2025 dans la revue Molecular Cancer sous le titre « Cancer cells avoid ferroptosis induced by immune cells via fatty acid binding proteins ».

Méthodologie et design expérimental

Vue d’ensemble de la méthodologie

Cette étude a été menée en plusieurs étapes, combinant des expériences cellulaires in vitro et des modèles murins in vivo, avec des techniques avancées telles que la séquençage haute performance, l’analyse lipidomique et l’immunohistochimie, afin d’examiner systématiquement le rôle de la FABP7 dans l’évasion des cellules tumorales à la ferroptose. Voici le processus détaillé :

1. Établissement des lignées cellulaires et des modèles murins
   L’étude a utilisé des lignées cellulaires sensibles au PD1 (PD1-sensitive, Sen) et résistantes au PD1 (PD1-resistant, Res), ainsi que des cellules de mélanome B16F10 et des cellules de glioblastome QPP7. Les modèles murins comprenaient des souris de lignées 129 Sv/Ev et C57BL/6, et des souris génétiquement modifiées avec une suppression spécifique de Rora dans les cellules T CD8+.

2. Analyse lipidomique
   Une analyse lipidomique complète a été réalisée sur les tumeurs Sen et Res à l’aide de techniques de spectrométrie de masse, révélant les changements métaboliques lipidiques des tumeurs Res après le traitement par l’inhibiteur de PD1. La coloration au Oil Red O a confirmé l’augmentation de l’accumulation lipidique dans les tumeurs Res.

3. Lipidomique ciblée et analyse de l’oxydation des acides gras
   Des techniques combinées de chromatographie liquide-couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS) ont été utilisées pour quantifier les eicosanoides et les métabolites d’acides gras dans les tumeurs, et l’analyse Seahorse a évalué la fonction d’oxydation des acides gras mitochondrials (FAO).

4. Analyses omiques et épigénétique
   Des analyses RNA-seq et ChIP-seq ont été effectuées pour examiner les modifications de l’expression génique et épigénétique entre les tumeurs Res et Sen, révélant le mécanisme de régulation de la FABP7 sur les gènes liés à la ferroptose (comme Lpcat3 et Bmal1).

5. Expériences de coculture de cellules immunitaires et tumorales
   Des expériences de coculture in vitro ont été menées pour étudier l’impact de la FABP7 sur l’apoptose des cellules T CD8+ et l’expression des gènes rythmiques circadiens, en utilisant ATAC-seq et RNA-seq pour analyser la régulation du transcriptome des cellules T par la FABP7.

6. Analyses par cytométrie en flux et immunohistochimie
   Des tests de cytométrie en flux ont mesuré le taux d’apoptose des cellules T CD8+, et l’immunohistochimie a validé l’impact de la FABP7 sur la peroxydation lipidique et l’infiltration des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral.

7. Validation in vivo
   Dans les modèles de souris 129 Sv/Ev et C57BL/6, des cellules Res et Res-shFABP7 ont été injectées pour évaluer l’impact de la suppression de FABP7 sur la croissance tumorale et la sensibilité au traitement immunitaire.

Principaux résultats et relations logiques

1. Réprogrammation métabolique lipidique des tumeurs résistantes au PD1
   L’analyse lipidomique a montré que les tumeurs Res traitées par l’inhibiteur de PD1 présentaient des niveaux élevés de triglycérides (TGs) et d’acides gras mono-insaturés (MUFAs), mais des niveaux réduits d’acides gras polyinsaturés (PUFAs). Ces changements métaboliques rendaient les cellules tumorales plus résistantes à la ferroptose. L’analyse Seahorse a également montré une augmentation de l’oxydation des acides gras mitochondrials et une production accrue d’ATP dans les cellules Res.

2. Augmentation de la FABP7 et régulation épigénétique
   Les analyses RNA-seq et ChIP-seq ont montré une augmentation significative de la FABP7 dans les tumeurs Res, qui régule l’expression des gènes liés à la ferroptose par des modifications épigénétiques. Plus précisément, la FABP7 réduit la transcription de Lpcat3 tout en augmentant celle de Bmal1, inhibant ainsi la ferroptose.

3. Impact de la FABP7 sur les cellules immunitaires
   Les expériences de coculture ont révélé que la FABP7 dans les tumeurs Res augmente l’expression de FABP7 dans les cellules T CD8+, perturbant l’expression des gènes rythmiques circadiens et favorisant l’apoptose des cellules T. Les analyses ATAC-seq et RNA-seq ont révélé que la FABP7 induit l’apoptose des cellules T via la régulation des voies Rora et p53.

4. Suppression de FABP7 et sensibilisation au traitement immunitaire
   Dans les modèles de souris 129 Sv/Ev et C57BL/6, la suppression de FABP7 a considérablement augmenté la sensibilité des tumeurs à l’inhibiteur de PD1, augmentant l’infiltration de CD8+ T dans le microenvironnement tumoral et réduisant l’apoptose des cellules T.

Conclusion et importance

Cette étude révèle le rôle clé de la FABP7 dans l’évasion des cellules tumorales à la ferroptose médiée par l’immunité. Par la réprogrammation métabolique lipidique, la régulation épigénétique et la reconfiguration du microenvironnement immunitaire, la FABP7 promeut la survie des cellules tumorales et la résistance au traitement immunitaire. Les résultats de cette étude fournissent une base théorique pour le développement de traitements ciblés contre la FABP7, visant à améliorer l’efficacité du traitement immunitaire, en particulier dans les tumeurs résistantes au PD1.

Points forts de l’étude

1. Révélation innovante des multiples rôles de la FABP7 dans l’évasion immunitaire du cancer
   Première élucidation systématique de la manière dont la FABP7 aide les cellules tumorales à échapper à la ferroptose induite par l’immunité via des mécanismes de métabolisme lipidique, épigénétique et immunitaire.

2. Analyse omique de haut débit combinée
   Utilisation de techniques omiques avancées comme RNA-seq, ChIP-seq, ATAC-seq et lipidomique pour analyser de manière exhaustive les mécanismes moléculaires de la FABP7.

3. Découverte de nouvelles cibles thérapeutiques
   Cette étude propose la FABP7 comme une cible thérapeutique potentielle, offrant de nouvelles perspectives pour surmonter la résistance au traitement immunitaire du cancer.

Informations supplémentaires de valeur

Cette étude a également découvert que la FABP7 influence la fonction des cellules T CD8+ en régulant les gènes rythmiques circadiens, offrant une nouvelle perspective pour comprendre le comportement biologique des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral. Cette découverte pourrait inspirer des stratégies de traitement immunitaire basées sur la régulation rythmique circadienne du cancer.