La lactylation des histones promeut la progression de l’endométriose en régulant positivement la SUMOylation de CTPS1

Contexte académique

L’endométriose est une maladie endocrinienne reproductive courante qui touche environ 10 % des femmes en âge de procréer dans le monde. Ses principaux symptômes incluent les règles douloureuses, la douleur pelvienne chronique, l’infertilité et les anomalies menstruelles. Bien que les traitements actuels incluent principalement des médicaments et la chirurgie, ces approches sont souvent limitées et l’endométriose est une maladie facilement récurrente. Les rechutes peuvent causer des douleurs pelviennes et de l’infertilité, ce qui compromet significativement la qualité de vie des patientes et affecte les initiatives de santé publique. Par conséquent, comprendre les mécanismes pathogéniques de l’endométriose et faciliter son diagnostic précoce et son traitement devient une direction importante pour la recherche actuelle.

Des études récentes ont montré que l’acide lactique (lactate), traditionnellement considéré comme un déchet métabolique, sert également de substrat clé dans le processus de lactylation des histones. La lactylation des histones est un nouveau type de modification des histones qui consiste à ajouter des groupes lactyles sur les résidus lysine des histones, influençant ainsi l’accessibilité de la chromatine et régulant l’expression des gènes. La lactylation des histones est étroitement liée à divers processus physiopathologiques, notamment à la tumorigenèse où elle joue un rôle significatif. Cependant, bien que les comportements biologiques et le fond génétique de l’endométriose ressemblent à ceux des tumeurs, le rôle de la lactylation des histones dans l’endométriose reste mal compris. De plus, des recherches ont montré que les concentrations sériques de lactate et les concentrations de lactate dans les cellules stromales endométriales étaient significativement plus élevées chez les patientes atteintes d’endométriose. Par conséquent, les chercheurs supposent que l’augmentation des niveaux de lactylation des histones pourrait favoriser le développement de l’endométriose.

Source de la recherche

Cet article a été co-rédigé par Ziwei Wang, Yanhong Mao, Zihan Wang, Shuwei Li, Zhidan Hong, Rong Zhou, Shaoyuan Xu, Yao Xiong et Yuanzhen Zhang du Centre de Médecine de la Reproduction de l’Hôpital Zhongnan de l’Université de Wuhan. L’article a été publié pour la première fois dans le journal American Journal of Physiology-Cell Physiology le 13 décembre 2024, avec le DOI 10.1152/ajpcell.00493.2024.

Processus de recherche et résultats

1. Profil d’expression de la lactylation des histones dans l’endométriose

La recherche a d’abord utilisé la technique d’immunohistochimie pour détecter les niveaux d’expression de la lactylation des histones dans l’endomètre normal (NC), l’endomètre eutopique (EU) et l’endomètre ectopique (EC). Les résultats ont montré qu’en phase proliférative et sécrétoire, l’expression de H3K18la était significativement plus élevée dans les groupes EU et EC par rapport au groupe NC, indiquant que H3K18la pourrait jouer un rôle clé dans la progression de l’endométriose.

2. Effets promoteurs de la lactylation des histones in vitro sur l’endométriose

Les chercheurs ont traité des cellules stromales endométriales immortalisées (IESCs) avec du lactate de sodium et des inhibiteurs de glycolyse (2-désoxy-D-glucose (2-DG) et oxamate de sodium). Ils ont découvert que le lactate de sodium augmentait significativement les niveaux de lactylation des histones, tandis que le 2-DG et l’oxamate de sodium les diminuaient. À travers des expériences de prolifération, migration et invasion cellulaire, ils ont confirmé que la lactylation des histones pouvait promouvoir les capacités de prolifération, migration et invasion des IESCs.

3. Recherche des gènes cibles de la lactylation des histones

À l’aide de séquençage d’ARN et d’expériences de précipitation chromatinienne suivie de PCR quantitative (ChIP-qPCR), les chercheurs ont découvert que H3K18la pouvait promouvoir la transcription de RASD2. RASD2 est une ligase E3 SUMO qui peut exercer ses effets biologiques en régulant la SUMOylation des protéines. Les recherches ont montré que le traitement au lactate de sodium augmentait significativement l’expression de RASD2, tandis que le traitement au 2-DG et à l’oxamate de sodium la diminuait.

4. RASD2 renforce la stabilité de CTPS1 en favorisant sa SUMOylation

À l’aide d’expériences de spectrométrie de masse après immunoprécipitation (IP-MS) et de co-immunoprécipitation (Co-IP), les chercheurs ont découvert que RASD2 interagit avec CTPS1 et favorise la SUMOylation de CTPS1. CTPS1 est une enzyme clé qui catalyse la conversion de l’uridine triphosphate (UTP) en cytidine triphosphate (CTP), participant ainsi à la prolifération et au métabolisme cellulaires. Les recherches ont montré que RASD2 augmente la stabilité de CTPS1 en favorisant sa SUMOylation et en inhibant sa ubiquitination, favorisant ainsi la progression de l’endométriose.

5. Le rôle de l’axe lactylation des histones/RASD2/CTPS1 dans l’endométriose

À travers des expériences in vivo, les chercheurs ont construit un modèle murin d’endométriose et administré des inhibiteurs de glycolyse. Les résultats ont montré que le 2-DG et l’oxamate de sodium pouvaient inhiber de manière significative la croissance des lésions endométriosiques et réduire les niveaux d’expression de la lactylation des histones, de RASD2 et de CTPS1. Ces résultats indiquent que l’inhibition de l’axe lactylation des histones/RASD2/CTPS1 peut efficacement inhiber la progression de l’endométriose.

Conclusion et signification

Cette étude révèle un nouveau mécanisme par lequel la lactylation des histones favorise la progression de l’endométriose en régulant positivement l’expression de RASD2, favorisant la SUMOylation de CTPS1 et augmentant sa stabilité. Cette découverte fournit de nouvelles cibles potentielles pour le diagnostic et le traitement de l’endométriose. Inhiber la lactylation des histones ou RASD2 et CTPS1 pourrait devenir une stratégie thérapeutique efficace pour inhiber la croissance des lésions endométriosiques.

Points forts de la recherche

1. Découverte d’un nouveau mécanisme : Cette étude révèle pour la première fois le rôle de l’axe lactylation des histones/RASD2/CTPS1 dans l’endométriose, offrant une nouvelle perspective pour comprendre les mécanismes de cette maladie.
2. Cibles thérapeutiques potentielles : RASD2 et CTPS1, en tant que régulateurs clés de l’endométriose, pourraient devenir de nouvelles cibles thérapeutiques futures.
3. Combinaison d’expériences in vivo et in vitro : La recherche combine des expériences in vivo et in vitro pour valider pleinement le rôle promoteur de la lactylation des histones dans la progression de l’endométriose, renforçant ainsi la crédibilité des conclusions.

Autres informations utiles

La recherche a également montré que RASD2 peut influencer la stabilité de CTPS1 en régulant sa SUMOylation et son ubiquitination, fournissant ainsi de nouveaux indices pour comprendre le rôle des modifications post-traductionnelles des protéines dans les maladies. De plus, l’utilisation potentielle des inhibiteurs de glycolyse pour inhiber la progression de l’endométriose offre une base expérimentale pour le développement futur de nouveaux médicaments thérapeutiques.