Étude des mécanismes par lesquels le Dapagliflozine améliore la néphropathie diabétique via l’axe intestin-rein

Contexte académique

La néphropathie diabétique (Diabetic Nephropathy, DN) est l’une des complications microvasculaires les plus courantes du diabète. Environ 40 % des patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 développent une DN dans les stades avancés de la maladie. Bien que le traitement clinique se concentre principalement sur le contrôle de la glycémie et la prévention des complications associées, des études montrent que le simple contrôle de l’hyperglycémie ne suffit pas pour freiner efficacement la progression de la DN. Par conséquent, il est crucial d’explorer les mécanismes pathogéniques de la DN et de développer des médicaments thérapeutiques efficaces.

Ces dernières années, le rôle du microbiote intestinal (Gut Microbiota) dans diverses maladies chroniques a progressivement attiré l’attention. Des études ont montré que la dysbiose du microbiote intestinal est étroitement liée à la maladie rénale chronique (Chronic Kidney Disease, CKD), en particulier la destruction de la barrière intestinale qui conduit à l’entrée de bactéries et de leurs métabolites dans la circulation sanguine, provoquant une réponse inflammatoire et exacerbant ainsi les dommages rénaux. Cette interaction entre l’intestin et les reins est appelée “axe intestin-rein” (Gut-Kidney Axis). Cependant, le rôle précis du microbiote intestinal et de ses métabolites dans la DN n’a pas encore été entièrement élucidé.

Le Dapagliflozine est un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) qui a prouvé son efficacité pour abaisser la glycémie et améliorer la DN. Cependant, il reste incertain si le Dapagliflozine améliore la DN par d’autres mécanismes en dehors de son effet hypoglycémiant. Cette étude vise à explorer les mécanismes potentiels par lesquels le Dapagliflozine améliore la DN en modulant le microbiote intestinal et ses métabolites.

Source de l’article

Cet article a été réalisé par Yinhua Ni, Haimei Du, Lehui Ke, Liujie Zheng, Sujie Nan, Liyang Ni, Yuxiang Pan, Zhengwei Fu, Qiang He et Juan Jin. L’équipe de recherche est issue du Collège de Biotechnologie et Bioingénierie de l’Université de Technologie de Zhejiang en Chine, du Laboratoire de Biochimie Alimentaire de l’Université de Tokyo au Japon, ainsi que du Département de Néphrologie de l’Hôpital Affilié n°1 de l’Université de Médecine Traditionnelle Chinoise de Zhejiang (Hôpital de Médecine Chinoise de la Province de Zhejiang). L’article a été publié le 1er janvier 2025 dans le journal American Journal of Physiology-Cell Physiology.

Processus de recherche

1. Construction des modèles animaux

L’étude utilise des souris DN induites par un régime riche en graisses (High-Fat Diet, HFD) combiné avec de la streptozotocine (Streptozotocin, STZ), ainsi qu’un modèle de souris db/db diabétiques. Les souris ont été divisées en groupe sous alimentation normale (NC), groupe DN et groupe DN+Dapagliflozine. Le Dapagliflozine a été administré à faible dose (1 mg/kg) et à forte dose (10 mg/kg) pendant 4 semaines pour observer ses effets sur la glycémie, la fonction rénale et le microbiote intestinal.

2. Traitement antibiotique

Pour vérifier le rôle du microbiote intestinal dans le traitement par le Dapagliflozine, des antibiotiques (ABX) ont été utilisés pour éliminer le microbiote intestinal des souris DN, et on a observé si les effets thérapeutiques du Dapagliflozine étaient affaiblis.

3. Analyse métabolomique

Grâce à une analyse métabolomique non ciblée (Untargeted Metabolomics) des échantillons fécaux des souris, les effets du Dapagliflozine sur les métabolites du microbiote intestinal ont été détectés. Une attention particulière a été portée aux changements de l’acide argininosuccinique (Argininosuccinic Acid, ASA), de l’acide palmitique (Palmitic Acid, PA) et du S-Allylcystéine (SAC).

4. Expériences in vitro

Des cellules tubulaires proximales humaines HK-2 ont été traitées respectivement avec ASA, PA et SAC pour observer les effets de ces métabolites sur l’inflammation et la fibrose cellulaire, tout en explorant les mécanismes protecteurs potentiels du Dapagliflozine.

Résultats principaux

1. Amélioration de la fonction rénale par le Dapagliflozine

À faible dose, le Dapagliflozine a significativement réduit les niveaux de protéines urinaires et de créatinine sérique chez les souris DN sans affecter les niveaux de glycémie, tout en atténuant l’inflammation et la fibrose rénale. L’analyse histopathologique a montré que le Dapagliflozine a considérablement réduit l’infiltration des cellules inflammatoires et le dépôt de collagène dans les reins.

2. Amélioration de la fonction de la barrière intestinale par le Dapagliflozine

Le Dapagliflozine a significativement augmenté le nombre de cellules sécrétant du mucus dans le côlon des souris DN, abaissé les niveaux d’endotoxines plasmatiques (LPS) et amélioré la fonction de la barrière intestinale. De plus, le Dapagliflozine a augmenté l’expression des protéines de jonction serrée telles que Claudin-1 et Occludin.

3. Modulation du microbiote intestinal par le Dapagliflozine

L’analyse par séquençage 16S rRNA a montré que le Dapagliflozine a significativement modifié la composition du microbiote intestinal des souris DN, augmentant l’abondance des bactéries bénéfiques comme Akkermansia et Muribaculaceae, tout en réduisant celle des bactéries nuisibles comme Desulfovibrionaceae.

4. Modulation des métabolites du microbiote intestinal par le Dapagliflozine

L’analyse métabolomique a montré que le Dapagliflozine a significativement réduit les niveaux d’ASA et de PA, tout en augmentant ceux de SAC. L’ASA et le PA ont été prouvés in vitro pour promouvoir l’inflammation et la fibrose dans les cellules HK-2, tandis que le SAC a eu un effet inverse.

5. Validation du rôle du microbiote intestinal par traitement antibiotique

Le traitement antibiotique a complètement éliminé les effets protecteurs du Dapagliflozine sur la fonction rénale chez les souris DN, confirmant davantage le rôle clé du microbiote intestinal dans le traitement par le Dapagliflozine.

Conclusion

Cette étude révèle de nouveaux mécanismes par lesquels le Dapagliflozine améliore la DN en modulant le microbiote intestinal et ses métabolites. Le Dapagliflozine non seulement améliore la DN grâce à son action hypoglycémiante, mais exerce également des effets anti-inflammatoires et antifibrotiques en remodelant la composition du microbiote intestinal et en régulant des métabolites clés (comme l’ASA, le PA et le SAC). En particulier, les genres Muribaculaceae et Desulfovibrionaceae jouent un rôle prépondérant dans le traitement par le Dapagliflozine.

Points forts de l’étude

1. Mécanisme innovant : Première démonstration des mécanismes par lesquels le Dapagliflozine améliore la DN via l’axe intestin-rein, offrant de nouvelles perspectives pour le traitement de la DN.
2. Analyse multidimensionnelle : Combinaison de modèles animaux, d’expériences in vitro et d’analyses métabolomiques pour explorer globalement les mécanismes d’action du Dapagliflozine.
3. Potentiel d’application clinique : Les résultats fournissent une base théorique pour l’utilisation du Dapagliflozine dans le traitement de la DN, en particulier en ce qui concerne son effet sur la modulation du microbiote intestinal.

Signification de l’étude

Cette étude non seulement approfondit la compréhension des mécanismes pathogéniques de la DN, mais fournit également une référence importante pour le développement de stratégies thérapeutiques basées sur le microbiote intestinal dans le traitement de la DN. Les recherches futures pourraient explorer davantage les mécanismes spécifiques de l’ASA, du PA et du SAC dans la DN, ainsi que la manière dont la modulation du microbiote intestinal et de ses métabolites peut améliorer la DN.