Pamrevlumab 治疗特发性肺纤维化的 ZEPHYRUS-1 随机临床试验

La fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) est une maladie pulmonaire interstitielle rare qui survient généralement chez les adultes de plus de 60 ans, caractérisée par une toux, une dyspnée et une fatigue. Cette maladie entraîne une perte progressive de la fonction pulmonaire, une diminution de l’endurance à l’effort et une dégradation de la qualité de vie liée à la santé. La prévalence mondiale de l’IPF est estimée entre 0,33 et 4,51 pour 10 000 personnes, avec un taux annuel de nouveaux cas de 0,09 à 1,30 pour 10 000 personnes. Sans traitement, le pronostic de l’IPF est médiocre, avec une espérance de vie moyenne de 3 à 5 ans.

Actuellement, deux médicaments antifibrotiques approuvés pour le traitement de l’IPF sont la pirfénidone (Pirfenidone) et le nintedanib (Nintedanib), qui sont devenus le traitement standard mondial. Ces deux médicaments ont montré une efficacité pour réduire la vitesse de déclin de la fonction pulmonaire, mais les réponses individuelles varient considérablement et sont difficiles à prévoir. De plus, les symptômes des patients et la qualité de vie liée à la santé ne s’améliorent pas significativement. En outre, ces médicaments peuvent entraîner des effets indésirables gastro-intestinaux, hépatiques et cutanés, conduisant jusqu’à 40 % des patients à interrompre le traitement. Par conséquent, il est nécessaire de trouver des traitements plus efficaces.

Le Pamrevlumab est un anticorps monoclonal entièrement humanisé qui exerce son effet pharmacologique en se liant et en inhibant l’activité du facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF). Dans les essais de phase 2, il a montré une bonne tolérance et a considérablement ralenti le déclin de la fonction pulmonaire et le degré de fibrose pulmonaire.

Auteurs et origine de l’étude

Cette étude a été menée conjointement par Ganesh Raghu (MD), Luca Richeldi (MD), Evans R. Fernández Pérez (MD), Maria Cristina De Salvo (MD), Rafael S. Silva (MD), Jin Woo Song (MD), Takashi Ogura (MD), Zuo Jun Xu (MD), Elizabeth A. Belloli (MD), Xueping Zhang (PhD), Lorilyn L. Seid (MD) et Lona Poole (MD), représentant le groupe de recherche ZEPHYRUS-1. L’article a été publié en ligne le 19 mai 2024 dans le JAMA.

Objectif et méthode de l’étude

Cette étude vise à évaluer l’efficacité et la sécurité du Pamrevlumab chez les patients atteints d’IPF. Le design de l’étude est un essai clinique de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, impliquant 356 patients atteints d’IPF âgés de 40 à 85 ans, n’ayant pas reçu de traitement par nintedanib ou pirfénidone au moment de l’inclusion. Les patients provenaient de 117 sites de recherche dans 9 pays, le recrutement ayant eu lieu entre le 18 juillet 2019 et le 29 juillet 2022, avec le dernier suivi le 28 août 2023.

Les patients ont été randomisés en deux groupes (1:1) pour recevoir soit le Pamrevlumab (181 patients, injection intraveineuse de 30 mg/kg toutes les trois semaines) soit un placebo (175 patients) pendant 48 semaines. Le critère principal de l’étude était le changement de la capacité pulmonaire de base à la 48e semaine. Les critères secondaires incluaient le temps de progression de la maladie et les symptômes rapportés par les patients. Les critères exploratoires comprenaient les symptômes rapportés par les patients et les événements indésirables.

Processus de l’étude

Sélection des patients et randomisation

L’étude a inclus 356 patients éligibles diagnostiqués avec l’IPF au cours des 7 dernières années, répondant aux critères d’imagerie par tomodensitométrie à haute résolution et ayant des paramètres de fonction pulmonaire dans la plage spécifiée. Les critères d’exclusion comprenaient des antécédents de maladie pulmonaire obstructive significative, d’autres maladies pulmonaires interstitielles, la grossesse, le tabagisme, etc. La randomisation a été stratifiée par sexe, âge et fonction pulmonaire.

Conception et mise en œuvre de l’étude

L’étude a inclus une période de dépistage de 6 semaines, une période de traitement de 48 semaines et une période d’évaluation de la sécurité allant jusqu’à 60 jours après la dernière dose de médicament. Les patients recevaient une injection de médicament ou de placebo toutes les trois semaines et subissaient des évaluations régulières de la fonction pulmonaire et des questionnaires sur les symptômes.

Collecte et analyse des données

Le critère principal était le changement absolu de la capacité pulmonaire à 48 semaines. Les critères secondaires comprenaient le temps de progression de la maladie, le temps d’apparition de la première exacerbation aiguë de l’IPF et le changement de volume de la fibrose pulmonaire analysé quantitativement. Les critères exploratoires comprenaient les changements des symptômes rapportés par les patients. L’analyse de la sécurité couvrait l’incidence des événements indésirables et la gravité des événements.

Résultats

Parmi les 356 patients randomisés, 277 ont terminé l’essai complet. Les conditions de base et les caractéristiques démographiques des patients des deux groupes étaient équilibrées. Concernant le critère principal, l’étude n’a pas trouvé de différence significative entre le groupe Pamrevlumab et le groupe placebo en termes de changement absolu de la capacité pulmonaire (réduction moyenne de 260 ml pour le groupe Pamrevlumab, réduction moyenne de 330 ml pour le groupe placebo, p=0,29). Pour tous les critères secondaires et exploratoires, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes.

En termes de sécurité, les taux d’événements indésirables étaient similaires dans les groupes Pamrevlumab et placebo. 88,4 % des patients du groupe Pamrevlumab ont présenté des événements indésirables liés au traitement, contre 86,3 % dans le groupe placebo. Les taux d’événements indésirables graves étaient respectivement de 28,2 % et 34,3 %. Chaque groupe comptait 23 patients décédés pendant l’essai.

Conclusion

Cette étude montre que le Pamrevlumab n’a pas démontré une supériorité statistiquement significative pour ralentir le déclin de la fonction pulmonaire chez les patients atteints d’IPF. Bien que sa sécurité soit bonne, il n’a pas été prouvé qu’il améliore significativement les symptômes des patients ou leur qualité de vie, ce qui diffère des résultats des essais de phase 2 antérieurs.

Importance et valeur

L’importance de cette étude réside dans l’évaluation rigoureuse de l’efficacité du Pamrevlumab, un nouveau traitement potentiel pour l’IPF. Bien que les résultats n’aient pas prouvé une efficacité significative, ils fournissent des données précieuses pour le développement futur de médicaments contre l’IPF. Cela rappelle également aux chercheurs l’importance de prendre en compte les différences entre les petits essais et l’application clinique réelle lors des essais cliniques à grande échelle. De plus, l’étude souligne l’importance d’évaluer plusieurs critères pour fournir une référence méthodologique pour les recherches futures.