La régulation à la hausse de GADD45B médiée par l’hypométhylation de l’ADN favorise l’inflammation des voies respiratoires et le vieillissement des cellules épithéliales dans la BPCO

Contexte scientifique

La maladie pulmonaire obstructive chronique (BPCO, Chronic Obstructive Pulmonary Disease) est une maladie hétérogène caractérisée par une inflammation chronique des voies respiratoires et une limitation irréversible du débit d’air, constituant l’une des principales causes de mortalité dans le monde. Bien que le tabagisme soit considéré comme le principal facteur de risque de la BPCO, les mécanismes pathologiques exacts ne sont pas encore entièrement élucidés. Ces dernières années, le rôle moteur du vieillissement cellulaire dans la BPCO a progressivement attiré l’attention, car les cellules sénescentes exacerbent l’inflammation des voies respiratoires et la diminution de la fonction pulmonaire en sécrétant des facteurs inflammatoires et en modifiant le microenvironnement. La famille des protéines inductibles par l’arrêt de la croissance et les dommages à l’ADN (GADD45, Growth Arrest and DNA Damage-Inducible) joue un rôle important dans l’inflammation et le vieillissement cellulaire, mais son rôle spécifique dans la BPCO reste flou.

Cette étude vise à explorer l’expression et le rôle de la famille GADD45 dans la BPCO, en particulier le mécanisme de GADD45B dans l’inflammation des voies respiratoires et le vieillissement cellulaire. En révélant le mécanisme de régulation de GADD45B dans la BPCO, cette étude fournit une nouvelle cible potentielle pour la prévention et le traitement de la BPCO.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Yuan Zhan, Qian Huang, Zhesong Deng et d’autres chercheurs, issus du Département de médecine respiratoire et de soins intensifs de l’Hôpital Tongji, Collège médical de l’Université des sciences et technologies de Huazhong, de l’Hôpital affilié à l’Université de Qinghai, entre autres institutions. L’étude a été publiée dans le volume 68 du Journal of Advanced Research en 2025, aux pages 201-214.

Processus de recherche et résultats

1. Régulation à la hausse de l’expression de GADD45B chez les patients atteints de BPCO et les modèles murins

L’étude a d’abord analysé les données d’expression génique de patients atteints de BPCO (jeu de données GSE38974) par bioinformatique, révélant que GADD45B était significativement régulé à la hausse chez les patients atteints de BPCO et corrélé positivement avec les gènes liés à l’inflammation et au vieillissement. Ensuite, l’équipe de recherche a collecté 62 échantillons cliniques (incluant 20 non-fumeurs, 20 fumeurs et 22 patients atteints de BPCO) et a validé par qPCR, Western blot et immunohistochimie la surexpression de GADD45B dans l’épithélium bronchique des patients atteints de BPCO. De plus, des expériences sur des souris ont confirmé une augmentation significative de l’expression de GADD45B chez les souris de type sauvage exposées à la fumée de cigarette (CS, Cigarette Smoke).

2. GADD45B favorise l’inflammation et le vieillissement cellulaire dans les cellules épithéliales bronchiques humaines (HBE) induites par CSE

Pour explorer le rôle de GADD45B dans les cellules épithéliales bronchiques, l’équipe de recherche a analysé par séquençage d’ARN les gènes différentiellement exprimés (DEGs) dans les cellules HBE surexprimant GADD45B, révélant que ces gènes étaient principalement enrichis dans les processus biologiques liés à l’inflammation et au vieillissement cellulaire. Les expériences ultérieures ont montré que la surexpression de GADD45B augmentait de manière significative la libération de facteurs inflammatoires (comme IL-6, IL-8 et IL-1β) dans les cellules HBE et régulait à la hausse l’expression des marqueurs de vieillissement (comme p16 et p21). À l’inverse, la suppression de GADD45B atténuait l’inflammation et le vieillissement cellulaire induits par CSE.

3. La phosphorylation de p38 médie l’inflammation induite par GADD45B, tandis que FOS médie le vieillissement cellulaire

L’étude a approfondi les mécanismes de régulation de l’inflammation et du vieillissement cellulaire par GADD45B. La surexpression de GADD45B a augmenté les niveaux de phosphorylation de p38, tandis que l’inhibiteur de p38, SB202190, atténuait de manière significative la réponse inflammatoire induite par GADD45B. Cependant, la phosphorylation de p38 n’affectait pas le vieillissement cellulaire induit par GADD45B. L’analyse par séquençage d’ARN et d’interaction protéique a montré que GADD45B favorisait le vieillissement cellulaire en interagissant avec la protéine FOS. L’inhibiteur de FOS, T-5224, a significativement atténué le vieillissement cellulaire induit par GADD45B, validant ainsi ce mécanisme.

4. La déficience en GADD45B améliore la fonction pulmonaire, les lésions pulmonaires et l’inflammation chez les souris exposées à CS

Pour valider le rôle in vivo de GADD45B, l’équipe de recherche a construit un modèle murin avec une délétion du gène GADD45B. Les résultats ont montré que la déficience en GADD45B améliorait de manière significative la fonction pulmonaire des souris exposées à CS, réduisait l’emphysème et l’inflammation des voies respiratoires. En outre, la déficience en GADD45B réduisait également l’expression des marqueurs de vieillissement dans l’épithélium bronchique des souris exposées à CS, confirmant davantage le rôle de GADD45B dans la régulation du vieillissement cellulaire.

5. L’hypométhylation de l’ADN induite par CS renforce l’expression de GADD45B

L’étude a approfondi la manière dont CS régule l’expression de GADD45B. Par séquençage de bisulfite ciblé (TBS, Target Bisulfite Sequencing), l’équipe de recherche a découvert que l’exposition à CS réduisait de manière significative les niveaux de méthylation de l’ADN dans la région promotrice de GADD45B. L’utilisation du médicament déméthylant 5-azacytidine (5-Aza) dans les cellules HBE et les expériences sur les souris ont montré que l’hypométhylation de l’ADN était un mécanisme clé de la régulation à la hausse de GADD45B induite par CS.

Conclusion et signification

Cette étude a révélé que CS réduit les niveaux de méthylation de l’ADN dans le promoteur de GADD45B, favorisant ainsi son expression dans les cellules épithéliales bronchiques. GADD45B favorise directement la libération de facteurs inflammatoires par la phosphorylation de p38 et interagit avec FOS pour favoriser le vieillissement cellulaire, exacerbant ainsi la réponse inflammatoire. Ces résultats mettent en lumière le rôle clé de GADD45B dans la pathogenèse de la BPCO et fournissent une nouvelle cible potentielle pour son traitement.

Points forts de la recherche

1. Découverte importante : Première révélation du mécanisme de régulation de GADD45B dans la BPCO, en particulier son rôle dans l’inflammation et le vieillissement cellulaire.
2. Méthodologie innovante : Validation multidimensionnelle des fonctions et des mécanismes de GADD45B par séquençage d’ARN, TBS et modèles murins avec délétion génique.
3. Valeur appliquée : GADD45B comme cible thérapeutique potentielle pour la BPCO, fournissant une base théorique pour le développement de nouveaux traitements.

Autres informations précieuses

Les limites de cette étude incluent l’incapacité à élucider entièrement le mécanisme spécifique de l’interaction entre GADD45B et FOS, nécessitant des expériences supplémentaires d’édition génique et de biologie moléculaire. En outre, le rôle de GADD45B dans d’autres types de cellules (comme les cellules épithéliales alvéolaires et les cellules immunitaires) reste à explorer.