Dysfonctionnement congénital de l’immunité innée dans la fibrose kystique

Contexte de l’étude

La fibrose kystique (Cystic Fibrosis, CF) est une maladie génétique causée par des mutations du gène CFTR (régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique), affectant principalement les poumons et le système digestif. L’un des principaux problèmes des patients atteints de CF est l’infection et l’inflammation répétées, entraînant des lésions pulmonaires progressives. Bien que les modulateurs de CFTR actuels puissent restaurer la clairance du mucus, l’inflammation et les infections persistent. Cela suggère que le système immunitaire des patients CF pourrait présenter des défauts congénitaux, notamment dans l’immunité innée. Cependant, les recherches sur le rôle spécifique de l’immunité innée dans la CF, en particulier aux premiers stades de la maladie, restent insuffisantes. Ainsi, cette étude vise à explorer le rôle de l’immunité innée dans l’étiologie de la CF en comparant un modèle porcin de CF et des enfants d’âge préscolaire atteints de CF.

Source de l’article

Cette étude, dirigée par Florian Jaudas et son équipe, implique plusieurs institutions internationales renommées, dont l’Université technique de Munich, l’Université libre de Berlin et l’Université Harvard. Les résultats ont été publiés dans la revue Science Translational Medicine le 22 janvier 2025, sous le titre “Perinatal dysfunction of innate immunity in cystic fibrosis”.

Méthodologie et résultats

1. Établissement du modèle porcin de CF et sélection des sujets

L’équipe a utilisé un modèle porcin avec inactivation du gène CFTR (CFTR−/−) et l’a comparé à des porcs de type sauvage (WT). Les sujets comprenaient des porcelets CF et WT nouveau-nés, ainsi que des enfants d’âge préscolaire atteints de CF et des témoins sains. La méthodologie comprenait les étapes suivantes :

• Analyse de la composition des cellules immunitaires pulmonaires : Utilisation de la cytométrie en flux et de l’analyse transcriptomique pour étudier la composition des cellules immunitaires dans les poumons des porcelets CF nouveau-nés, en particulier les monocytes et les neutrophiles.
• Analyse des cellules immunitaires sanguines et spléniques : Isolation des cellules immunitaires du sang et de la rate pour analyser leurs profils transcriptomiques et protéomiques.
• Séquençage d’ARN monocellulaire (scRNA-seq) : Analyse des monocytes pulmonaires, sanguins et médullaires par séquençage d’ARN monocellulaire pour comparer la composition cellulaire et l’expression génique entre les génotypes.
• Tests de fonction phagocytaire et de production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) : Tests in vitro pour évaluer la capacité phagocytaire et la production de ROS des monocytes et des granulocytes des porcs CF et WT.

2. Résultats principaux

a) Changements dans les cellules immunitaires pulmonaires des porcelets CF nouveau-nés

L’étude a révélé que, avant l’apparition des infections, la composition des cellules immunitaires pulmonaires des porcelets CF nouveau-nés était déjà modifiée, avec une augmentation de l’infiltration de monocytes, tandis que le nombre de neutrophiles restait inchangé. Les analyses par cytométrie en flux et transcriptomique ont montré que les cellules myéloïdes infiltrées présentaient un état plus immature. Ce profil transcriptomique immature a été confirmé dans le sang des porcelets CF nouveau-nés et dans celui des enfants d’âge préscolaire atteints de CF.

b) Diminution de la fonction phagocytaire et de la production de ROS

L’étude a montré que la diminution de l’expression de CD16 dans les cellules myéloïdes des porcs CF et des humains entraînait une diminution significative de leur fonction phagocytaire et de leur capacité à produire des ROS. Cela indique que le système immunitaire inné des patients CF et des porcs CF présente des défauts fonctionnels dès la naissance.

c) Analyse par séquençage d’ARN monocellulaire

Le séquençage d’ARN monocellulaire a révélé une expansion significative des cellules myéloïdes dans les poumons des porcs CF, en particulier des monocytes immatures. Ces cellules présentaient des caractéristiques d’activation mais non de prolifération, suggérant qu’elles pourraient migrer vers les poumons à partir de la circulation. De plus, une expansion anormale des cellules myéloïdes a été observée dans la moelle osseuse des porcs CF, soutenant l’existence de défauts congénitaux du système immunitaire.

d) Origine des protéines liées aux granulocytes dans la moelle osseuse

Le séquençage d’ARN monocellulaire a également révélé une expression anormale de protéines liées aux granulocytes dans la moelle osseuse des porcs CF, indiquant que les cellules myéloïdes médullaires pourraient jouer un rôle important dans la pathogenèse de la CF.

3. Conclusion et signification

Cette étude a révélé que les patients CF et les porcs CF présentent des défauts congénitaux du système immunitaire inné dès la naissance, en particulier en ce qui concerne la fonction phagocytaire et la production de ROS des monocytes et des granulocytes. Ces résultats suggèrent que le système immunitaire des patients CF est “préréglé” pour un dysfonctionnement précoce, ce qui pourrait expliquer les infections répétées et l’inflammation persistante chez ces patients. Cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement immunologique de la CF, indiquant la nécessité de thérapies supplémentaires ciblant les défauts du système immunitaire inné, au-delà des modulateurs de CFTR existants.

4. Points forts de l’étude

• Découverte de défauts congénitaux de l’immunité innée : Première démonstration de défauts fonctionnels congénitaux du système immunitaire inné chez les patients et les porcs CF dès la naissance.
• Application du séquençage d’ARN monocellulaire : Utilisation de cette technique pour analyser en détail les profils transcriptomiques des cellules immunitaires des porcs CF et des humains.
• Innovation dans la recherche inter-espèces : Comparaison entre le modèle porcin de CF et des enfants d’âge préscolaire pour valider la conservation et la fonctionnalité des défauts immunitaires dans la CF.

Valeur scientifique et perspectives d’application

La valeur scientifique de cette étude réside dans la mise en évidence des défauts congénitaux du système immunitaire inné dans la CF et dans l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Les recherches futures pourront s’appuyer sur ces découvertes pour développer de nouvelles thérapies ciblant l’immunité innée, afin d’améliorer la qualité de vie et le pronostic des patients CF. De plus, l’utilisation du modèle porcin de CF offre une référence précieuse pour l’étude d’autres maladies pulmonaires.

Grâce à cette étude, nous avons approfondi notre compréhension de la pathogenèse de la CF et fourni une base théorique pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.