SIRT5-JIP4相互作用はRANKL誘導シグナル伝達を調節することで破骨細胞形成を促進する

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SIRT5 JIP4 破骨細胞分化 骨粗鬆症 RANKL MAPK

SIRT5-JIP4 相互作用による RANKL シグナル伝達の調節を通じた破骨細胞生成の促進

研究背景

骨粗鬆症は、骨密度の低下と骨微細構造の破壊を特徴とする一般的な骨疾患であり、骨折リスクの増加を引き起こします。破骨細胞（osteoclasts）は、骨吸収を担う主要な細胞であり、その過剰な活性化は骨粗鬆症などの骨関連疾患の重要な要因です。破骨細胞の分化と機能は、複数のシグナル経路によって調節されており、その中でも RANKL（Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand）シグナル経路が特に重要です。RANKL は RANK 受容体と結合し、下流の TRAF6、NF-κB、MAPK などのシグナル経路を活性化し、破骨細胞の分化と機能を調節します。しかし、RANKL シグナル伝達の具体的な分子メカニズムはまだ完全には解明されていません。

近年の研究では、NAD+ 依存性のリジン脱アセチル化酵素である SIRT5 が、さまざまな細胞分化プロセスで重要な役割を果たすことが明らかになっています。SIRT5 は主にミトコンドリアマトリックスに局在し、ミトコンドリア代謝酵素の機能を調節することで細胞のエネルギー代謝に影響を与えます。破骨細胞分化は高いエネルギー消費を伴うプロセスであるため、SIRT5 は破骨細胞生成において重要な役割を果たす可能性があります。しかし、SIRT5 の破骨細胞分化における具体的な機能とその分子メカニズムはまだ十分に研究されていません。

論文の出典

この論文は、Kecheng Zhu、Chunxiang Sheng らによって共同で執筆され、研究チームは 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌与代谢病研究所 に所属しています。論文は 2025 年 に Cell Communication and Signaling 誌に掲載され、タイトルは “The SIRT5-JIP4 interaction promotes osteoclastogenesis by modulating RANKL-induced signaling transduction” です。

研究の流れと結果

1. SIRT5 の破骨細胞分化における役割

研究ではまず、遺伝子ノックアウトマウスモデル（SIRT5−/−）を用いて、SIRT5 が骨量と骨強度に与える影響を調べました。micro-CT 解析により、SIRT5 ノックアウトマウスでは骨量と骨強度が顕著に増加し、特に骨梁体積骨密度（trabecular bone volume density, vBMD）と皮質骨厚（cortical thickness, Ct.Th）が大幅に向上していることが明らかになりました。さらに、生物力学的テストにより、SIRT5 ノックアウトマウスの骨の折れにくさが増していることが確認されました。

SIRT5 ノックアウトが骨代謝に与える影響を確認するため、研究チームは血清中の骨代謝マーカーを測定しました。その結果、SIRT5 ノックアウトマウスでは骨吸収マーカーである CTX-I（C-terminal telopeptide of type I collagen）のレベルが顕著に低下し、一方で骨形成マーカーである PINP（N-terminal propeptide of type I procollagen）と OCN（osteocalcin）のレベルには有意な変化が見られませんでした。これは、SIRT5 ノックアウトが骨形成を促進するのではなく、骨吸収を抑制することで骨量を増加させていることを示しています。

2. SIRT5 が破骨細胞分化を調節する分子メカニズム

SIRT5 の破骨細胞分化における役割をさらに詳しく調べるため、研究チームはマウスの骨髄から骨髄由来マクロファージ（bone marrow-derived macrophages, BMDMs）を分離し、RANKL を用いて破骨細胞への分化を誘導しました。その結果、破骨細胞分化の過程で SIRT5 の発現が顕著に上昇することが明らかになりました。RNA 干渉技術を用いて SIRT5 をノックダウンすると、破骨細胞分化関連遺伝子（NFATc1、MITF、DC-STAMP、OC-STAMP、TRAP、CTSK など）の発現が顕著に減少し、TRAP 陽性多核破骨細胞の数も大幅に減少しました。逆に、SIRT5 を過剰発現させると、破骨細胞分化が顕著に促進されました。

3. SIRT5 と JIP4 の相互作用

SIRT5 が破骨細胞分化を調節する分子メカニズムを解明するため、研究チームは免疫共沈降（co-IP）と質量分析（mass spectrometry, MS）を用いて SIRT5 の相互作用タンパク質を同定しました。その結果、SIRT5 は細胞質内で JIP4（JNK-interacting protein 4）と相互作用することが明らかになりました。JIP4 は、MAPK シグナル経路の活性化を調節するスキャフォールドタンパク質です。研究では、SIRT5 が JIP4 と相互作用することで、RANKL 誘導性の p38 および JNK のリン酸化を促進し、破骨細胞分化を調節することが示されました。

4. 骨粗鬆症治療における SIRT5 の潜在的な応用

SIRT5 が骨粗鬆症治療においてどのような応用価値を持つかを検証するため、研究チームは卵巣摘出（ovariectomized, OVX）マウスに SIRT5 阻害剤 NRD167 を投与しました。その結果、NRD167 は OVX マウスの骨量減少を顕著に改善し、血清中の CTX-I レベルを低下させました。これは、SIRT5 の活性を抑制することが骨粗鬆症治療の有効な戦略となり得ることを示しています。

結論と意義

この研究は、SIRT5 が破骨細胞分化において重要な役割を果たすことを初めて明らかにし、SIRT5 が JIP4 と相互作用することで RANKL シグナル経路を調節する分子メカニズムを解明しました。研究結果は、SIRT5-JIP4 軸が破骨細胞分化の新たな正の調節因子であることを示しており、この軸を標的とすることが骨粗鬆症治療の新たな戦略を提供する可能性があります。

研究のハイライト

  1. SIRT5 の破骨細胞分化における重要な役割：研究は、SIRT5 が破骨細胞分化において重要な役割を果たすことを初めて明らかにし、この分野の研究空白を埋めました。
  2. SIRT5 と JIP4 の相互作用：研究では、SIRT5 が JIP4 と相互作用することで MAPK シグナル経路を調節することが明らかになり、破骨細胞分化の分子メカニズムに関する新たな知見を提供しました。
  3. SIRT5 阻害剤の治療可能性：研究は、SIRT5 阻害剤 NRD167 が骨粗鬆症治療において潜在的な応用価値を持つことを実証し、新たな治療薬の開発に理論的根拠を提供しました。

その他の価値ある情報

研究ではさらに、SIRT5 が主にミトコンドリアエネルギー代謝を調節することで破骨細胞分化に影響を与えることが明らかになりました。SIRT5 のノックダウンはミトコンドリアの基礎代謝と ATP 生成能力を低下させ、一方で SIRT5 の過剰発現はミトコンドリアのエネルギー代謝能力を顕著に向上させました。これは、SIRT5 が破骨細胞分化においてシグナル経路の調節だけでなく、エネルギー代謝を通じて細胞機能に影響を与えることを示しています。

この研究は、破骨細胞分化の分子メカニズムを理解するための新たな視点を提供し、骨粗鬆症治療の新たな標的を提示しました。