逆境的な子供時代の出来事、気分および不安障害、および依存症に関連する遺伝子×環境の影響と仲介

神経内科学 医学 環境および公衆衛生学
逆境の子供時代の出来事 気分障害 不安障害 物質依存 遺伝子環境相互作用 仲介 精神病理学

不利な幼少期イベント、感情および不安障害と物質依存症の遺伝的および環境的効果の研究

一、研究の背景と意義

不利な幼少期イベント（ACE、adverse childhood events）は、個人の精神健康や物質依存症への影響が深刻である。既存の研究には、ACEが感情および不安障害（Mood and Anxiety Disorders、M/AD）および物質使用障害（Substance Use Disorders、SUD）と密接に関連していることが示されている。しかし、その効果が直接的なのか間接的なのか、これらの効果が遺伝的リスクによって調節されるかどうか、現在はまだ明確ではない。

この《Nature Human Behaviour》に掲載された研究論文は、ACEがM/ADおよびSUDに及ぼす影響メカニズムを探求し、そのプロセスでの多重遺伝子リスクスコア（Polygenic Risk Scores、PRS）の調節作用を研究している。研究者はモデリングを通じて、直接および間接の経路を分析し、個別化された予防と治療の基盤を提供する。

二、研究の出典

本研究はHenry R. Kranzlerが主導し、ペンシルバニア大学医学部、イェール大学医学部など複数の有名な研究機関の研究者が共同で実施した。記事は2024年4月10日に受理され、《Nature Human Behaviour》オンラインで発表され、DOIはhttps://doi.org/10.1038/s41562-024-01885-wである。

三、研究の流れと方法

a) 研究の流れ

研究サンプルはYale-Penn cohortから取られ、12,668名の参加者が含まれ、44.9%が女性、42.5%がアフリカ系アメリカ人、42.1%がヨーロッパ系アメリカ人である。研究の主要なステップは以下の通り：

  1. データ前処理および変数構築：

    • ACE、M/AD、SUDの潜在変数を構築する。
    • M/AD、SUDの多重遺伝子リスクスコア（PRS）を用いた分析。

  2. モデルの構築と分析：

    • 正向き自己服薬モデル（forward self-medication model）と逆向き物質誘発モデル（reverse substance-induced model）の2つの仲介モデルを構築および比較する。
    • 潜在変数モデル(Latent Variables Model)を用いてこれらの経路を分析する。

  3. 多重遺伝子リスクスコアの調節効果の検出：

    • 上述の仲介モデルの各経路において、多重遺伝子リスクスコアの調節効果（遺伝子×環境相互作用、G×E）を検出する。

研究サンプルと分析方法

本研究は12,668名の参加者を含み、SUD診断がある9,695人（76.5%）とSUD診断がない2,973人（23.5%）に分けられた。参加者の約３分の１（33.2%）はM/ADの一つまたは複数の診断がある。研究の各指標は主に潜在変数と多重遺伝子リスクスコアで分析および構築される。

ACEの潜在変数には家庭の不安定、暴力犯罪、性的虐待、身体虐待など13歳前に経験した10の変数が含まれている。これらの指標は潜在変数上で顕著な関連性があり、また高い内部整合性（均一性）も持っている。

SUDの潜在変数にはDSM-IVの5つのSUD診断：アルコール、コカイン、オピオイド、タバコ、大麻依存が含まれる。これらの診断も潜在変数上で高い内部整合性を示している。

M/ADの潜在変数は重度うつ病（MDD）、双極性障害、外傷後ストレス障害（PTSD）、一般化不安障害（GAD）などの8つの精神障害を含んでおり、これらの変数は潜在変数との関連性がやや低いが、依然として有意である。

四、主要な研究結果

b) 主要な結果

研究によると、両方の方向性の仲介モデルにおいて顕著な間接的な経路が存在しており、しかしM/ADを通じた正向きの仲介効果（forward mediation effect）がSUDを通じた逆向きの仲介効果（reverse mediation effect）よりも強い。主要な結果は以下の通りである：

  1. 正向きモデル（Forward Model）：

    • ACEとSUDの間に顕著な直接関連（β=0.08, p<0.001）があることが分かった。つまり、ACEを多く経験した人はSUDを発症する可能性が高い。
    • さらに、M/ADを通じた間接関連（β=0.05, p<0.001）が、全体的な関連の38%を説明している。

  2. 逆向きモデル（Reverse Model）：

    • ACEとM/ADの間にも顕著な直接関連（β=0.37, p<0.001）があり、つまり、ACEを多く経験した人はM/ADを発症する可能性が高い。
    • SUDを通じた間接関連（β=0.04, p<0.001）が、全体的な関連の9%を説明している。

c) 結論と研究の価値

研究によると、幼少期の不利なイベントは大人になってからの感情および不安障害や物質依存症にいくつかの経路を通じて影響を及ぼしている。これらの経路の具体的な理解は、個別化された予防および治療計画の配置に基盤を提供できる。特に予防的介入の重要性を強調し、医療や学校などの環境においてACEのスクリーニングを強化することを推奨している。

d) 研究のハイライト

  1. 大量のサンプル：1万2千人以上の参加者を含む研究では、明確な結論に至るための十分な統計的パワーを提供する。

  2. 革新的な手法：初めて潜在変数モデルと多重遺伝子リスクスコアを組み合わせて、ACEと精神障害および物質依存症との関係について深い分析を行った。

  3. 遺伝子-環境相互作用（G×E）の同定：研究は多重遺伝子リスクスコアによるACEとSUD、およびM/ADの各経路における様々な調節効果を明らかにした。

e) その他の重要な情報

研究は、多重遺伝子リスクスコアが精神障害と物質依存症の予測と予防において持つ潜在的価値を強調している。これらのスコアが十分に精密であれば、臨床現場でスクリーニングと介入に使用することができる。

五、研究の意義と価値

この研究は、不利な幼少期のイベント、遺伝的リスク、精神健康上の問題間の複雑な関係を明らかにし、新たな理論的および実践的指針を提供している。研究結果は、精神健康問題の原因をより深く理解するための科学界への依拠点を提供し、さらに臨床介入戦略の策定において強力な支持を提供している。例えば、幼少期の不利な経験に対する目的別の介入を行うことで、成人期における感情障害や物質依存症のリスクを効果的に減らす可能性がある。