学術的背景 神経変性疾患、例えばパーキンソン病（Parkinson’s disease, PD）やアルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）では、病理タンパク質の異常な凝集と伝播がしばしば伴います。α-シヌクレイン（α-synuclein）の異常な凝集は、パーキンソン病やその他のシヌクレイノパチー（synucleinopathies）の中核的な病理的特徴です。これまでに、α-シヌクレインフィブリル（fibrils）のコア構造とその病理伝播能力との関係について多くの研究が行われてきましたが、フィブリルの外層にある「ファジーコート」（fuzzy coat）の病理伝播における役割はまだ明らかになっていません。このファジーコートはタンパク質のN末端とC末端から構成されており、...

学術的背景 TDP-43（TAR DNA結合タンパク質43）は、主に細胞核に存在するRNA結合タンパク質であり、転写、スプライシング、RNA輸送、翻訳など、RNA代謝の複数のプロセスに関与しています。しかし、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭型認知症（FTD）などの多くの神経変性疾患では、TDP-43は細胞核から消失し、細胞質に不溶性の凝集体を形成します。この細胞質凝集と核機能喪失は、疾患発生の重要なメカニズムと考えられています。TDP-43の神経変性疾患における重要性は広く認識されていますが、その病理メカニズムはまだ完全には理解されておらず、特に細胞モデルでTDP-43の細胞質凝集と核機能喪失を同時に再現することは依然として課題です。 この問題を解決するため、本研究では、TDP-43の...

PTDP-43レベルとC9orf72 ALS/FTD患者の前頭前皮質における細胞特異的分子変化との相関 背景紹介 筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）と前頭側頭型認知症（Frontotemporal Dementia, FTD）は、中枢神経系（CNS）における特定の神経細胞集団の喪失を特徴とする進行性神経変性疾患です。これらの疾患は症状が異なるものの、特にC9orf72遺伝子のG4C2六ヌクレオチド反復拡大変異という共通の遺伝的および神経病理学的特徴を持ち、これがALSとFTDの最も一般的な遺伝的原因と考えられています。 ALSは主に運動ニューロンの変性により筋力低下や呼吸不全を引き起こしますが、FTDは前頭葉と側頭葉皮質の変性によって認...

腎疾患とパーキンソン病の病理学的関連 学術的背景 パーキンソン病（Parkinson’s disease, PD）は、主に脳内のα-シヌクレイン（α-synuclein, α-syn）が異常に凝集し、ルイ小体（Lewy bodies, LBs）やルイ神経突起（Lewy neurites, LNs）を形成する神経変性疾患の一つです。近年、α-synの病理学的凝集が末梢器官から始まり、プリオン様のメカニズムで中枢神経系（CNS）に広がる可能性が指摘されています。慢性腎不全（chronic renal failure, CKD）患者におけるパーキンソン病の発症率が高いことは知られていますが、その具体的なメカニズムは未解明です。本研究は、腎臓がα-synの病理学的伝播において果たす役割を探り、腎疾患...

ハンチントン病における異常スプライシングとTDP-43機能障害およびm6A RNA修飾の変化 学術的背景 ハンチントン病（Huntington’s disease, HD）は、常染色体優性遺伝性の神経変性疾患であり、主に運動、認知、精神症状を示します。この疾患は、HTT遺伝子内のCAGリピートの拡張によって引き起こされ、ハンチンチンタンパク質（huntingtin, HTT）中のポリグルタミンリピートの異常な拡張を引き起こします。HTT遺伝子の変異メカニズムは広く研究されていますが、HDにおけるRNAプロセシング異常のメカニズムはまだ完全には解明されていません。特に、RNAスプライシング異常がHDにおいて果たす具体的な役割はまだ完全には明らかになっていません。近年、RNA結合タンパク質（RN...

学術的背景 前頭側頭型認知症（Frontotemporal Dementia, FTD）は、行動の変化、言語障害、または運動機能障害を主な症状とする進行性の神経変性疾患の一群です。FTDの発症率はアルツハイマー病（Alzheimer’s Disease, AD）よりも低いものの、若年性認知症の主要な原因の一つとなっています。FTDの分子基盤は複雑であり、ほとんどの症例は前頭側頭葉変性症（Frontotemporal Lobar Degeneration, FTLD）の病理に起因しており、タウ蛋白、TDP-43蛋白、またはFET蛋白の細胞内封入体が主な特徴です。ADとは異なり、FTD症例の約3分の1は遺伝性であり、最も一般的な変異はGRN、C9orf72、およびMAPTの3つの遺伝子に起こりま...

アルツハイマー病におけるアミロイド関連の高接続性がタウタンパク質の拡散を促進 学術背景紹介 アルツハイマー病（Alzheimer’s Disease, AD）は、一般的な神経変性疾患であり、その病理学的特徴は脳内のアミロイドβ（Amyloid-beta, Aβ）の沈着とタウタンパク質の異常な凝集および拡散です。従来の「アミロイドカスケード仮説」では、Aβの蓄積がタウタンパク質の病理変化を引き起こし、結果として神経細胞の退化と認知機能の低下をもたらすとされています。しかし、Aβがどのようにしてタウタンパク質の拡散に影響を与えるかは未解決のままでした。既存の研究では、Aβが神経細胞の過活動や高接続性を引き起こし、活動依存的なタウタンパク質の拡散を促進する可能性が示唆されています。このメカニズムは...

筋萎縮性側索硬化症患者における早期睡眠異常のメカニズムと治療の探求 学術的背景 筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）は、進行性の筋力低下と呼吸不全を引き起こす致死的な神経疾患です。ALSの主な症状は運動機能障害ですが、近年の研究では、ALS患者には睡眠障害を含む様々な非運動性症状があることが明らかになっています。しかし、ALS患者の睡眠異常に関する研究は比較的少なく、特にこれらの睡眠異常が運動症状に先行するかどうか、およびその潜在的なメカニズムは十分に解明されていません。したがって、ALS患者の早期睡眠異常の特徴とその神経メカニズムを研究することは、疾患の病態理解と新たな治療戦略の開発にとって重要な意義を持ちます。 本研究では、ALS患者...

神経変性疾患における鉄およびその他の金属イオンの恒常性と代謝 学術的背景 神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病など）は、ニューロンの死と機能喪失を伴い、認知、運動、感覚機能が徐々に低下します。鉄、マンガン、銅、亜鉛などの金属イオンは、中枢神経系の様々な生理過程で重要な役割を果たし、エネルギー代謝、タンパク質合成、DNA複製、膜タンパク質の構築、ミエリンや神経伝達物質の合成などに関与しています。しかし、これらの金属イオンの恒常性が破れると、過剰でも不足でもニューロンに有害な影響を与え、酸化ストレス、フェロプトーシス、カップロプトーシス、細胞老化、または神経炎症などのプロセスを引き起こし、神経変性疾患の進行を促進します。 1924年に初めてパーキンソ...

初期18F-Flortaucipir Tau-PETがアルツハイマー型認知症における脳代謝の代替バイオマーカーに 背景紹介 アルツハイマー型認知症（Alzheimer’s Disease, AD）は、一般的な神経変性疾患であり、その主な病理学的特徴は、β-アミロイドタンパク（Aβ）の細胞外蓄積、異常タウタンパクの細胞内蓄積、および神経変性です。これらの病理的変化は、臨床症状が現れる10～20年前から脳内に進行的に蓄積するとされています。ポジトロン断層法（PET）イメージング技術は、これらのタンパク質蓄積および神経細胞損傷を生体内で評価することができ、ADの早期診断において重要な役割を果たしています。18F-フルオロデオキシグルコース（18F-FDG）PETは神経変性を研究するための確立された...