更年期ホルモン療法と乳がんリスクの疫学研究

序論

この研究の目的は、更年期ホルモン療法（Menopausal Hormone Therapy、略称HT）と乳がん（Breast Cancer、略称BC）リスクとの関係を探ることです。更年期ホルモン療法は、女性の更年期症状（ホットフラッシュ、疲労、排尿痛など）を緩和する一方で、乳がんなどの他の健康リスクを増加させる可能性もあります。従って、この研究では、より広範な範囲で異なる種類、異なる投与経路、および具体的な薬物タイプのHTが乳がんリスクに与える影響について深く理解することを目指しており、女性にさらなる科学的な治療提案を提供するためのものです。

研究背景および目的

更年期ホルモン療法は乳がんのリスクを増加させることが確認されており、治療を停止してから10年後でもリスクが残る場合があります。そのため、ヨーロッパ医薬品庁（European Medicines Agency）は2020年に医薬品の特性に関する要約を更新し、この療法の使用は乳がんのリスクを増加させることを強調しました。それにもかかわらず、多くの女性は重度の更年期症状を緩和するためにHTを使用する必要があるため、大規模な研究を行い、女性と医師が最も安全な治療方法を選択する手助けをすることが必要です。本研究は、ノルウェー全国の1,275,783名の女性を対象とする大規模なコホート研究を通じて、さまざまなHTの種類、投与経路、および具体的な薬物が乳がんリスクに与える影響を詳細に分析し、分子サブタイプ、検出モード、診断段階、体重指数（BMI）に基づいて結果を分類および分析しました。

研究の出典と著者

この研究は、ノルウェーがん登録センター研究部、オスロ大学病院産婦人科部門および他の複数の機関によって共同で行われ、主要な著者にはNathalie C. Støer、Siri Vangen、Deependra Singhなどが含まれます。論文は2024年の《British Journal of Cancer》に掲載され、2024年1月17日に受理され、オンライン発表日は2024年5月13日です。

研究方法

データの出典と研究対象者

研究対象者は2004年1月1日から2018年12月31日までの期間にノルウェーに居住していた女性です。これらの女性の個人情報は、ノルウェーの人口登録システム、がん登録システム、および医薬品処方データベースなどの国家レベルのデータベースから取得しました。また、研究は質問票のまとめと地域の健康調査などを通じてBMIデータを収集しました。

コックス比例ハザードモデル（Cox Proportional Hazard Model）

研究対象者のそれぞれの女性は2004年1月1日、または45歳の誕生月から追跡が開始されました。コックス比例ハザードモデルを使用して、HTの種類、投与経路、および具体的な薬物と乳がんリスクとの関連を推定し、人種、子供の数、教育水準、収入、地域などの変数を調整しました。

分子サブタイプと検出モード

乳がんを検出モード（スクリーニング検出、症状検出）および分子サブタイプ（ER+、PR+、HER2-など）で分類しました。分子サブタイプは免疫組織化学標識により定義し、追跡期間中のHT使用状況に基づいてグループ分けを行いました。

統計分析

コックス比例ハザードモデルを使用して95%信頼区間（CI）のリスク比（HR）を推定しました。R言語を使用してデータ分析を行い、さまざまな潜在的な交絡因子を調整し、複数の感度分析を実施しました。

研究結果

全体リスク評価

追跡期間中、合計454,262名の女性がHTを使用し、33,654名の女性が乳がんと診断されました。HTを使用していない女性に比べて、現在HTを使用している女性の乳がんリスクは増加していました（HR 1.45；95% CI 1.41–1.49）、特にエストラジオール・ノルゲストレル（oestradiol-neta）組み合わせ療法を使用している女性のリスクが最も高かったです（HR 2.23；95% CI 2.14–2.33）。

投与経路

経口投与のエストロゲンと経皮経路のエストロゲンは乳がんリスクを増加させ、膣用エストロゲンは有意な関連を示しませんでした。具体的な薬物については、Cliovelle®を使用している女性のリスクが63%増加（HR 1.63；95% CI 1.35–1.96）、Kliogest®のリスクは167%増加しました（HR 2.67；95% CI 2.37–3.00）。

分子サブタイプと検出モード

HT使用はルミナルA型乳がん（HR 1.97；95% CI 1.86–2.09）との関連が最も強く、間質性乳がんと比較して、スクリーニング検出された乳がんリスクは低かったです。また、低BMIの女性においてHT使用と乳がんリスクの関連が強く現れました。

研究の結論と意義

主要結論

この研究は、経口および経皮経路のHT使用は乳がんリスクを有意に増加させることを確認し、膣用HTは有意なリスクを示しませんでした。HT使用はルミナルA型乳がんリスクとの関連が最も強く、低BMIの女性においてリスクがより高かったです。また、HT使用は間質性乳がんリスクとの関連が高く、これはHTが乳腺の密度を増加させ、スクリーニング感度を低下させた可能性があることに関連しているかもしれません。

応用価値

この研究は更年期の女性と医療従事者がどのようにHTを選択するべきかについて重要なデータを提供し、特定のHTタイプと乳がんリスクの有意な関連を強調しています。さらに、安全なHT製剤の開発に必要な科学的根拠を提供しています。

研究のハイライト

• この研究はHTタイプ、投与経路、および具体的な薬物レベルで詳しい乳がんリスク分析を提供しています。
• 研究規模が大きく、ノルウェーの国家レベルのデータベースに基づいており、データの完全性と正確性が高いため、暴露リコールバイアスと集団選択バイアスを避けることができました。
• 研究においてHT使用のタイミングが更新され、関連リスクの過小評価を避けることができました。

その他の重要な発見

• エストラジオール・ノルゲストレルおよび経皮エストラジオールの組み合わせ療法は、顕著な発がんリスクを示しました。
• 更年期ホルモン療法の使用者の間で乳がん細胞の増殖異常および異常な分子特性の増加が多く見られました。

結論

この大規模な全国コホート研究は、複数の種類および投与経路の更年期ホルモン療法と乳がんリスクとの顕著な関連を明確にし、異なるHT薬物が乳がんリスクに与える影響についてより価値のあるガイドラインを提供しました。その研究成果は、より科学的かつ合理的な更年期症状の治療を行いながら、乳がんリスクを低減させるためのものです。女性の健康を守るための重要な知見を提供しました。