重新审视肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的神经兴奋性模式
“Revisiting Distinct Nerve Excitability Patterns in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis”
学术背景
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种毁灭性的神经退行性疾病，表现为中枢和外周运动神经元的逐渐丧失。虽然该疾病在临床和遗传上具有异质性，但轴突高兴奋性是普遍观察到的现象，被认为是神经退行性过程中的早期病理生理步骤。因此，阐明导致轴突高兴奋性的机制及其与患者临床特征的关系显得尤为重要。外周神经兴奋性测量值通过神经兴奋性记录直接得出，尽管其生物物理基础难以推断。数学模型可以帮助解释这些数据，但只有在应用于组平均记录时才可靠，限制了其在个体患者层面的应用。为了应对这些挑战，本文采用了一种新的模式分析方法（主成分分析），重新探讨了ALS患者的神经兴奋性，评估了疾病特异性的兴奋性变化模式，并确立了其生物物理起源。
研究来源
本文由Diederik J. L. Stikvoort García、H. Stephan Goedee、Ruben P. A. van Eijk、Leonard J. van Schelven、Leonard H. van den Berg和Boudewijn T. H. M. Sleutjes撰写，他们分别来自University Medical Centre Utrecht的神经学系和生物统计与研究支持、医学技术与临床物理学系。该研究于2024年4月25日在线发表于《Brain》期刊。
研究详情
研究流程
这项研究旨在通过主成分分析（Principal Component Analysis, PCA），辨别ALS患者特有的兴奋性模式及其生物物理起源，并开发新的复合兴奋性测量方法，以便在临床环境中实施。当病人从门诊诊所首次诊断时，研究团队前瞻性地招募了怀疑患有运动神经疾病的患者。排除标准包括可能影响遵从性的认知功能障碍、偶发的活跃性神经病变及使用会改变神经兴奋性药物（如Riluzole）的患者。
研究通过以下步骤进行： 1. 预处理与设置：在温水毯的帮助下，受检者的手臂预热30分钟，保持在37°C，以减少温度引起的变化。使用QTRAC软件进行复合肌肉动作电位（CMAP）的记录。 2. 神经兴奋性记录：执行多种兴奋性测试，包括电强–持续时间测试、阈值电紧张、静电电流关系及恢复周期等。这些测试产生了142个测量值，用于后续的分析。 3. 数据分析：通过线性回归模型对神经兴奋性测量值进行标准化，以消除年龄、性别及其他生理变异等干扰因素；采用PCA方法辨别独立且具有辨识度的兴奋性模式；利用已建立的数学模型探索观察到的兴奋性变化的生物物理起源。
研究结果
本研究共纳入161名ALS患者（中位疾病持续时间为11个月）和50名年龄性别匹配的对照组。研究发现，ALS患者的兴奋性变化表现为四个独特的模式，分别由静息膜电位（由Na+/K+电流调节）、慢钾电流和钠电流（由其门控动力学调节）及神经的反射特性解释。此外，研究显示，慢钾通道的门控改变与ALS功能评定量表（ALS Functional Rating Scale）的疾病进展率相关。
具体结果如下： 1. 兴奋性模式：通过PCA分析，研究识别出四个主要的兴奋性模式（PC1-4），分别解释了36%、18%、10%和9%的整体变异。PC1模式主要与严重肌肉轴突的超极化相关；PC2模式与慢钾通道的门控动力学相关，反映了疾病进展速度；PC3和PC4模式则主要与钠通道的性质和恢复周期的变化有关。 2. 生物物理起源：利用数学模型模拟和调整参数，研究确定了每个PC模式的三大主要生物物理决定因素。其中，PC1与膜潜力相关，PC2与慢钾通道的激活斜率相关，PC3与钠电流和过渡钠通道的表现相关，而PC4则与恢复周期变化相关。
研究结论及意义
本研究揭示了ALS患者神经兴奋性的四个独特变化模式，每个模式均具有独特的生物物理起源。通过新的分析方法，研究提供了证据表明，慢钾通道功能改变可能在疾病进展速度中起作用。这些模式的量化（通过类似的方法或新的复合测量）有潜力作为高效的评估手段，用于直接研究ALS患者的膜性质，从而辅助预测分层和试验设计。
研究亮点
- 重要发现：确立并解释了ALS患者的四个独特兴奋性模式及其生物物理基础。
- 相关性：发现慢钾通道的门控改变与疾病进展速度相关，这将有助于更精准的疾病进展预测。
- 新方法：提出了新的复合测量方法，以便在临床环境中的实际应用，提升神经兴奋性测试的实施效率。
- 独特性：首次使用PCA方法对ALS的神经兴奋性变化进行深度分析，并结合数学模型提供生物物理解释。
其他有价值的信息
研究强调了神经兴奋性测量在ALS研究中的潜在应用价值，尤其是在评估药物处理效果和个体化治疗方面。此外，本文还提出了一套实用的复合兴奋性测量方法，促进了其他研究者和临床医师对该技术的广泛应用。研究人员对神经兴奋性测量与现有预后模型结合的前景表示期待，尽管需要进一步的验证工作。
本文通过创新的分析方法和复合测量物的提出，为ALS的神经兴奋性研究提供了新的视角，不仅揭示了其与病程和进展速度的关系，也为未来的临床试验和个体化治疗提供了重要的工具和方法。