学术背景

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，尤其是三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）和激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌，因其侵袭性强、预后差而备受关注。近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）如抗PD-1抗体Pembrolizumab在乳腺癌治疗中显示出潜力，尤其是在新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NAC）中的应用。然而，尽管Pembrolizumab与NAC联合使用显著提高了病理完全缓解率（Pathologic Complete Response, pCR）和3年无事件生存率（Event-Free Survival, EFS），但其伴随的严重不良反应（Grade ³⁄₄ Adverse Events, AEs）发生率高达78%，限制了其广泛应用。

放射治疗（Radiation Therapy, RT）与免疫治疗的结合被认为可以增强抗肿瘤免疫反应。RT通过诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤特异性抗原，吸引免疫细胞进入肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），并上调PD-L1表达。此外，RT还可以诱导免疫共刺激分子，进一步增强抗肿瘤免疫。因此，研究者假设在NAC前联合使用Pembrolizumab和RT可能在不显著延迟治疗的情况下增强对NAC的反应。

研究来源

本研究由Alice Y. Ho、Stephen Shiao等来自Duke University Medical Center、Cedars Sinai Medical Center、Massachusetts General Hospital等多个机构的学者共同完成，并于2024年9月19日发表在《Journal of Clinical Oncology》（JCO）上。研究名为“PEARL: A Phase Ib/II Biomarker Study of Adding Radiation Therapy to Pembrolizumab Before Neoadjuvant Chemotherapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Breast Cancer”。

研究流程

研究对象与设计

PEARL研究是一项前瞻性、单臂的Ib/II期临床试验，旨在评估Pembrolizumab与术前RT联合治疗在可手术的TNBC或高风险HR+/HER2-乳腺癌患者中的安全性。研究共纳入66名患者，其中54名为TNBC，12名为HR+/HER2-乳腺癌。所有患者均接受两个周期的Pembrolizumab（200 mg，每3周一次），并在第二个周期的前3天内接受24 Gy的RT（分三次进行），随后进行NAC。研究的主要终点是安全性和肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）的变化，次要终点包括pCR率、残余癌负荷（Residual Cancer Burden, RCB）率和EFS。

实验方法

研究在三个时间点采集了外周血和肿瘤活检样本：基线、Pembrolizumab治疗后（抗PD1）以及Pembrolizumab联合RT治疗后（抗PD1/RT）。TILs的评估采用Salgado和国际TIL工作组的标准，PD-L1表达通过FDA批准的22C3 PharmDx伴随诊断试剂盒测定。血清生物标志物通过多重蛋白阵列试剂盒（Mesoscale Discovery）进行测量。

数据分析

研究采用贝叶斯序贯设计，监测NAC延迟的真实概率（Pd）。如果Pd超过20%，试验将停止。II期部分的样本量基于TNBC的pCR率进行估计，预计50名可评估患者能够以80%的统计效能检测到1.20的效应量。数据分析采用t检验、Kruskal-Wallis检验、Cox比例风险模型和逻辑回归模型。

主要结果

安全性

研究达到了主要安全性终点，仅有2名患者（3%）在抗PD1/RT后延迟超过4周开始NAC。≥3级毒性的发生率为41%，其中9名患者（13.6%）的毒性可能与Pembrolizumab和/或术前RT相关。

疗效

整个队列的pCR率为54.5%，其中TNBC患者的pCR率为59.2%，HR+/HER2-患者的pCR率为33.3%。77.8%的TNBC患者和41.6%的HR+/HER2-患者达到了接近pCR（RCB 0-1）。整个队列的3年EFS为80%。

生物标志物变化

在整个队列中，PD-L1表达在抗PD1治疗后显著增加（中位CPS从7.49增加到23.20），在抗PD1/RT治疗后进一步增加（中位CPS增加到23.41）。在TNBC患者中，RT的加入显著降低了TILs（从28.9%降至17.1%）。基线TILs与PD-L1表达和TNF-α相关。

结论

术前Pembrolizumab与RT联合治疗在乳腺癌患者中是安全的，并且在不使用Pembrolizumab的情况下仍能获得较高的pCR率和3年EFS。PD-L1和TILs可能是术前抗PD1/RT反应的预测性生物标志物。RT加入后TILs的减少强调了治疗顺序的重要性。

研究亮点

1. 安全性：研究证实了Pembrolizumab与RT联合治疗的安全性，毒性发生率较低。
2. 高效pCR率：TNBC患者的pCR率接近当前标准治疗方案，且无需在整个NAC期间使用Pembrolizumab。
3. 生物标志物：PD-L1和TILs的变化为未来免疫治疗提供了潜在的预测指标。
4. 治疗顺序：RT的加入时机对免疫反应的影响为未来治疗策略的优化提供了重要参考。

研究意义

PEARL研究为乳腺癌患者提供了一种新的术前治疗策略，即在NAC前联合使用Pembrolizumab和RT。这一策略不仅提高了pCR率，还减少了严重不良反应的发生，为未来乳腺癌免疫治疗的研究提供了新的方向。此外，研究还揭示了PD-L1和TILs作为预测性生物标志物的潜力，为个体化治疗提供了依据。