TREM2介导的MHC II相关的CD4+T细胞对胶质母细胞瘤的反应
人类基因组中编码的三γyρ2(TREM2)最初被认为主要在中枢神经系统发挥作用,参与小胶质细胞的功能调节。近年来,研究人员发现TREM2在外周肿瘤中也有一定表达,并可能促进肿瘤的进展。然而,TREM2在脑肿瘤中的具体作用一直未被阐明。
一项最新研究系统性地分析了TREM2在脑胶质母细胞瘤(GBM)和其他类型脑肿瘤中的表达模式及其潜在功能。研究由梅奥诊所的Long-Jun Wu博士课题组主持,成果于近期发表在顶尖杂志《Neuro-Oncology》上。
研究人员首先发现,与其他类型肿瘤相比,脑肿瘤患者的肿瘤组织中TREM2的表达水平显著升高。单细胞转录组测序分析揭示,TREM2主要在肿瘤相关的小胶质细胞和浸润的巨噬细胞中高度表达。吸引人的是,TREM2的表达水平与细胞吞噬和抗原呈递相关基因存在正相关关系,而与免疫抑制相关基因的相关性较低。
为深入探究TREM2在胶质瘤中的作用,研究人员构建了TREM2缺陷的小鼠胶质瘤模型。
令人惊讶的是,与正常对照相比,TREM2缺陷的小鼠模型中胶质瘤的进展速度并未减缓,反而有所加快。进一步研究发现,TREM2缺陷导致肿瘤相关的髓细胞对肿瘤细胞的吞噬能力下降,并降低了MHC II分子在其表面的表达水平。
MHC II分子参与了外源性抗原的呈递,从而激活CD4+辅助T细胞。一系列体内和体外实验进一步证实,TREM2缺陷抑制了CD4+T细胞在肿瘤微环境中的浸润和活化。临床数据分析也支持TREM2与脑肿瘤中Th1型CD4+T细胞的infγ信号传导呈正相关。
总的来说,这项研究揭示了TREM2在促进脑肿瘤发展中的一个全新机制:TREM2可以增强髓细胞吞噬肿瘤细胞残体的能力,进而通过MHC II分子的抗原呈递途径激活CD4+T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。这一发现不仅加深了我们对TREM2在肿瘤免疫调控中作用的认识,同时也为未来开发针对TREM2的肿瘤免疫治疗提供了新的思路。
本研究成果的主要亮点包括:
在人类胶质母细胞瘤和小鼠胶质瘤模型中,TREM2主要在肿瘤相关的小胶质细胞和浸润的巨噬细胞中高度表达。
TREM2的表达水平与细胞吞噬和抗原呈递相关基因存在正相关关系,而与免疫抑制相关基因的相关性较低。
在小鼠胶质瘤模型中,TREM2缺陷导致肿瘤进展加快,促进了肿瘤生长。
TREM2缺陷减弱了肿瘤相关髓细胞对肿瘤细胞残体的吞噬能力,并降低了MHC II分子在其表面的表达。
体内体外实验结果表明,TREM2缺陷抑制了CD4+T细胞在肿瘤微环境中的浸润和活化。
临床数据分析发现TREM2的表达水平与脑肿瘤中Th1型CD4+T细胞的infγ信号传导呈正相关。
该研究揭示了TREM2通过促进髓细胞吞噬和MHC II分子介导的CD4+T细胞活化来抑制脑肿瘤进展的新机制。
这一发现为未来针对TREM2开发新型肿瘤免疫治疗提供了新思路。
这项研究对于深化我们对TREM2在肿瘤免疫调控中的作用机制有着重要意义,也为未来开发TREM2相关的肿瘤免疫治疗奠定了基础。