雌性小鼠中AncV1R缺陷导致的性信息素检测受损和异常性行为

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性信息素 雌性小鼠 AncV1R 性行为 压力反应 神经活动 交配行为

鼠类缺失 ANCV1R 基因对费洛蒙检测和性行为影响的研究

背景介绍

在哺乳动物中，费洛蒙(pheromone)是调控社会行为和性行为的重要化学信号。费洛蒙的检测由嗅觉系统中的犁鼻器官(vomeronasal organ, VNO)实现，VNO 中的犁鼻感受神经元(vomeronasal sensory neurons, VSNs)通过表达特定的犁鼻受体(vomeronasal receptors, VRs)来感知化学信号。这些信号经副嗅球(accessory olfactory bulb, AOB)传至杏仁核(amygdala)及下丘脑(hypothalamus)，最终触发本能行为。然而，对于古犁鼻受体 ANCV1R（Ancient Vomeronasal Receptor Type-1），尽管其在脊椎动物中具有高度保守的演化特性，其具体功能未知。既往研究表明，ANCV1R 基因的假基因化(pseudogenization)与 VNO 功能衰退密切相关。本研究目标是通过行为、神经生理和分子检测，阐明 ANCV1R 缺失如何影响雌鼠的性行为及其对费洛蒙信号的感知。

论文来源

该研究由 Hiro Kondo、Tetsuo Iwata、Koji Sato 等学者完成，研究机构包括日本东京科学技术研究所(Institute of Science Tokyo)、东京大学(University of Tokyo)，以及德国亚琛工业大学(RWTH Aachen University)等。论文发表于 2025 年 1 月 6 日的《Current Biology》杂志（DOI: 10.1016/j.cub.2024.10.077），具有开放获取权限。

研究流程介绍

1. 研究对象与基因敲除模型

研究团队利用 CRISPR-Cas9 技术创建了一组 ANCV1R 基因敲除的小鼠（ANCV1R−/−）。通过免疫组化分析，确认敲除小鼠中 ANCV1R 蛋白完全缺失。通过对犁鼻感受神经元分化标志基因的原位杂交检测，研究确认 ANCV1R 缺失并未显著影响 VSNs 的分化及存活。

2. 行为学分析

(1) 性行为

为了评估 ANCV1R 对雌鼠性行为的影响，研究者观察性成熟的雌鼠与雄鼠交互时的行为。在正常情况下，雄鼠会对雌鼠进行嗅探和骑跨行为，正常雌鼠通常会接受而非拒绝。然而，在 ANCV1R−/− 雌鼠中，研究发现这些小鼠表现出显著的性拒绝行为，如跑开、直立抵抗和拒绝骑跨。

(2) 费洛蒙偏好

通过双选偏好试验(two-choice preference test)，研究者让雌鼠同时接触雄鼠尿液和雌鼠尿液。结果显示，正常雌鼠对雄鼠尿液表现出偏好，而 ANCV1R−/− 雌鼠则没有表现出任何显著偏好。这提示 ANCV1R 对费洛蒙的检测至关重要。

(3) 母性行为

进一步研究发现，哺乳期的 ANCV1R−/− 雌鼠也表现出母性攻击行为的缺陷，其面对潜在威胁（如闯入者）时的攻击行为显著减少。

3. 生理及神经信息的传递分析

(1) VNO 的电生理响应

通过电犁鼻感应图(electro-vomeronasogram, EVG)记录发现，ANCV1R−/− 雌鼠对雄鼠尿液及特定费洛蒙（如 β-雌二醇-3-硫酸）的电生理响应显著降低。进一步的荧光染色和磷酸化核糖体蛋白 S6（pS6）分析表明，ANCV1R 缺失导致犁鼻感受神经元对化学配体的敏感性显著下降。

(2) 中枢神经活动

借助即早基因 c-fos 的原位杂交，研究者评估了与费洛蒙信号相关的脑区中枢神经元的活性。暴露于雄鼠尿液后，ANCV1R−/− 雌鼠的 AOB 颗粒层和内侧杏仁核（MeA）的神经元活性显著降低。此外，直接与雄鼠接触时，缺失组雌鼠的应激相关脑区如外侧隔区（LS）表现出显著活性升高，同时伴随血浆促肾上腺皮质激素 (ACTH) 水平的显著增加。

关键研究发现

  1. ANCV1R 对费洛蒙感知的关键作用 ANCV1R 是调控 VNO 感受神经元对多种费洛蒙反应的关键因素。其缺失导致 VNO 对雄鼠尿液、ESP1（外分泌腺分泌肽1）等性增强费洛蒙的响应减弱。

  2. 性行为障碍 ANCV1R−/− 雌鼠无法正确感知雄鼠相关的化学信号，无法将雄鼠视为潜在交配对象，从而表现出异常的性拒绝行为。

  3. 应激反应增强 与雄鼠接触显著激活了应激相关脑区（如外侧隔区和内侧杏仁核后部）的神经活动，同时引发了全身应激激素 (ACTH) 的升高。

  4. 中枢神经回路的反馈改变 VNO 对费洛蒙信号的弱化可能通过反馈机制导致中枢神经兴奋性变化，从而放大应激反应。

研究意义与局限性

科学意义

  1. 该研究首次揭示了高度保守的 ANCV1R 基因在小鼠费洛蒙感知及性行为中的关键调控作用，为理解哺乳动物的化学感知和演化提供了重要依据。
  2. 结果强调了费洛蒙系统中的特定分子对性别辨识及繁殖行为的重要性，拓展了对 VNO 功能的认知。

应用潜力

基于 ANCV1R 的角色，该研究可能为开发针对行为障碍（如社交恐惧或性别辨识障碍）的生物疗法提供参考。

局限性

  1. ANCV1R 的具体分子机制尚未完全阐明，例如为何其缺失会影响感受神经元的灵敏度。
  2. 因为该研究重心放在小鼠模型，其他物种的适用性仍需进一步验证。

总结

ANCV1R 是小鼠费洛蒙感知系统中的关键元件，其缺失不仅削弱了雌鼠对雄鼠相关化学信号的检测能力，还引起异常的性拒绝行为和应激反应。这些现象揭示了 ANCV1R 在哺乳动物社会和性行为中不可或缺的作用，同时也为进一步解析费洛蒙信号途径提供了重要线索。