EB病毒感染通过上调糖酵解驱动巨噬细胞焦亡加剧溃疡性结肠炎

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EB病毒 溃疡性结肠炎 巨噬细胞 焦亡 糖酵解

学术背景

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是一种慢性炎症性肠病，表现为结肠黏膜的反复炎症和溃疡形成。目前，UC的治疗主要依赖于免疫抑制药物，如皮质类固醇、免疫调节剂和生物制剂。然而，这些药物的免疫抑制作用增加了患者感染机会性病原体的风险，其中包括爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）。已有研究表明，EBV感染与UC的临床症状、治疗反应、手术干预需求以及淋巴瘤风险增加有关。然而，现有研究主要集中在EBV与UC的流行病学和临床关联上，关于EBV如何加剧结肠炎的机制尚不明确。

巨噬细胞在UC的发病机制中扮演着重要角色，而焦亡（pyroptosis）是一种由炎症小体调控的程序性细胞死亡方式，与炎症反应的放大密切相关。糖酵解（glycolysis）作为能量代谢的核心途径，不仅在能量生产中起关键作用，还在免疫细胞功能的调控中发挥重要作用。近年来，研究发现糖酵解在炎症性疾病中显著上调，并可能通过激活巨噬细胞焦亡加剧炎症反应。然而，EBV感染是否通过糖酵解驱动巨噬细胞焦亡，进而加剧UC炎症，仍是一个未解之谜。

论文来源

本论文由Chunxiang Ma、Kexin Chen、Lili Li等作者共同完成，作者团队来自四川大学华西医院消化内科、炎症性肠病中心和疾病相关分子网络前沿科学中心。论文于2025年1月21日发表在《Precision Clinical Medicine》期刊上，题为“Epstein–Barr Virus Infection Exacerbates Ulcerative Colitis by Driving Macrophage Pyroptosis via the Upregulation of Glycolysis”。

研究流程与结果

1. 临床样本分析与EBV感染相关性研究

研究首先收集了UC患者的结肠黏膜样本，通过EBV编码RNA（EBER）原位杂交技术（EBER-ISH）检测EBV感染情况。结果显示，EBV阳性的UC患者结肠组织中巨噬细胞焦亡标志物（IL-18、IL-1β、GSDMD）的表达显著高于EBV阴性患者。此外，通过Pearson相关性分析，发现巨噬细胞焦亡标志物的表达与UC患者的临床疾病活动指标（如血小板计数、C反应蛋白等）呈正相关。这一结果表明，EBV感染与UC患者巨噬细胞焦亡的激活密切相关，且焦亡的激活与疾病严重程度相关。

2. 小鼠模型验证EBV感染对结肠炎的影响

为了进一步验证EBV感染对结肠炎的影响，研究团队使用小鼠γ-疱疹病毒68（MHV-68）模拟EBV感染，并与葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型结合。结果显示，MHV-68感染显著加剧了DSS诱导的结肠炎，表现为结肠组织炎症细胞浸润增加、黏膜损伤加重。同时，MHV-68感染上调了结肠组织和腹腔巨噬细胞中焦亡相关分子（NLRP3、IL-1β、GSDMD、IL-18）的表达。这一结果进一步支持了EBV感染通过激活巨噬细胞焦亡加剧结肠炎的假设。

3. 体外实验验证EBV对巨噬细胞焦亡的直接作用

研究团队使用人单核细胞白血病细胞（THP-1）和小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）进行体外实验，分别用EBV和MHV-68刺激。结果显示，EBV和MHV-68均能直接诱导巨噬细胞焦亡，表现为焦亡相关分子（NLRP3、IL-1β、GSDMD、IL-18）的表达上调。此外，EBV和MHV-68还促进了巨噬细胞中促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）的分泌，同时抑制了抗炎细胞因子IL-10的表达。这一结果表明，EBV感染通过直接激活巨噬细胞焦亡，促进了炎症反应的放大。

4. 糖酵解在EBV诱导巨噬细胞焦亡中的作用

为了探讨糖酵解在EBV诱导巨噬细胞焦亡中的作用，研究团队检测了MHV-68感染小鼠腹腔巨噬细胞中糖酵解相关基因（GLUT1、PFKFB3、HIF等）的表达。结果显示，MHV-68感染显著上调了糖酵解相关基因的表达。此外，体外实验表明，糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）能够抑制MHV-68诱导的巨噬细胞焦亡。这一结果揭示了糖酵解在EBV诱导巨噬细胞焦亡中的关键作用。

研究结论与意义

本研究表明，EBV感染通过上调糖酵解驱动巨噬细胞焦亡，进而加剧UC炎症反应。这一发现不仅揭示了EBV感染在UC发病机制中的新机制，还为UC的治疗提供了潜在的新靶点。通过抑制糖酵解或巨噬细胞焦亡，可能有助于缓解EBV相关的肠道炎症。

研究亮点

  1. 机制创新：首次揭示了EBV感染通过糖酵解驱动巨噬细胞焦亡加剧UC炎症的机制。
  2. 模型创新：使用MHV-68模拟EBV感染，为研究EBV在UC中的作用提供了可靠的动物模型。
  3. 治疗潜力：研究发现糖酵解抑制剂能够抑制EBV诱导的巨噬细胞焦亡，为UC的治疗提供了新的思路。

其他有价值的信息

研究团队还指出，未来的研究应进一步探讨EBV感染对其他免疫细胞（如中性粒细胞和淋巴细胞）的影响，以全面理解EBV在UC发病机制中的作用。此外，使用原发性人类巨噬细胞（如CD14+细胞）进行验证，将有助于进一步确认EBV在诱导巨噬细胞焦亡中的作用。

通过这项研究，我们不仅加深了对EBV感染在UC中作用的理解，还为开发新的治疗策略提供了科学依据。这一成果为未来的临床研究和治疗实践奠定了重要基础。