晚期或转移性乳腺癌患者中细胞游离肿瘤DNA分析的突变频率、测试意图及临床影响

肿瘤学 医学
细胞游离肿瘤DNA 乳腺癌 突变频率 临床影响 基因检测

学术背景

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，尤其是晚期或转移性乳腺癌，其治疗难度大，预后较差。随着精准医学的发展，分子标志物在乳腺癌治疗中的作用日益凸显。循环肿瘤DNA（ctDNA，circulating tumor DNA）作为一种非侵入性的生物标志物，能够通过血液样本检测肿瘤的基因突变，为个性化治疗提供了新的可能性。然而，ctDNA在临床实践中的应用仍面临诸多挑战，例如突变频率的分布、检测的动机及其对临床决策的影响等。

为了探索ctDNA在乳腺癌治疗中的潜力，德国PraegNANT注册研究（Prospective Academic Translational Research Network for the Optimization of Oncological Health Care Quality in the Adjuvant and Advanced/Metastatic Setting）开展了一项研究，旨在评估ctDNA检测在晚期或转移性乳腺癌患者中的突变频率、检测动机及其对临床治疗的影响。该研究通过分析ctDNA中的体细胞突变，探索其作为靶向治疗生物标志物的潜力，并评估ctDNA检测结果对临床决策的影响。

论文来源

该研究由Hanna Huebner、Pauline Wimberger、Elena Laakmann等多位作者共同完成，研究团队来自德国多家知名医疗机构，包括埃尔兰根大学医院、德累斯顿大学医院、汉堡大学医学中心等。该论文于2025年发表在《Precision Clinical Medicine》期刊上，DOI为10.1093/pcmedi/pbae034。

研究流程

1. 患者招募与样本采集

研究纳入了49名晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者均来自PraegNANT注册研究（NCT02338167）。研究采用FDA批准并CE认证的Guardant360 CDx检测技术，对患者血液中的ctDNA进行分析。血液样本通过Streck细胞游离DNA（cfDNA）采血管采集，并运送至Guardant Health位于美国红木城的中央实验室进行DNA提取和分析。

2. ctDNA检测与分析

Guardant360 CDx检测技术采用74个基因的靶向测序面板，涵盖了单核苷酸变异（SNVs）、插入/缺失（indels）、基因融合（fusions）、基因扩增（amplifications）和微卫星不稳定性（MSI）等多种突变类型。检测结果通过Guardant Health的安全门户生成报告，并提供给主治医生。此外，医生还收到了一份关于检测动机和临床影响的问卷。

3. 数据分析与结果解读

研究采用IBM SPSS Statistics 24进行数据分析，GraphPad Prism 9.5.1和Microsoft Excel 2018用于图表绘制。研究定义了体细胞突变的变异等位基因频率（VAF）截断值为<40%，并将ctDNA阳性的标准设定为VAF≥0.4%。研究分析了不同基因的突变频率，并评估了这些突变对治疗决策的影响。

主要结果

1. ctDNA突变频率

在49名患者中，37名（76%）患者至少检测到一个体细胞突变，其中14名（29%）患者携带TP53突变，12名（24%）患者携带PIK3CA突变，6名（12%）患者携带ESR1突变。BRCA1和BRCA2突变分别检测到3名（6%）和4名（8%）患者。在激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌患者中，这些突变的频率更高。

2. 可靶向突变

Guardant360 CDx报告为8名（16%）患者提供了针对乳腺癌的已批准治疗方案建议，为13名（27%）患者提供了针对其他癌症的治疗建议。例如，PIK3CA突变患者可考虑使用Alpelisib治疗，而BRCA1/2突变患者可考虑使用PARP抑制剂（如Olaparib）。此外，7名（14%）患者检测到与某些治疗耐药相关的突变。

3. 检测动机与临床影响

在48名（98%）患者的问卷中，ctDNA检测影响了35%患者的治疗决策。例如，2名（12%）患者根据检测结果选择了PARP抑制剂治疗，7名（41%）患者选择了PI3K抑制剂治疗，9名（53%）患者选择了其他治疗方案。大多数医生认为ctDNA检测对患者有益，但仅有26%的检测结果在肿瘤组织中得到验证。

研究结论

该研究证实了ctDNA检测在晚期或转移性乳腺癌患者中的重要性，揭示了TP53、PIK3CA、ESR1和BRCA1/2等基因突变的频率及其作为靶向治疗生物标志物的潜力。研究还表明，ctDNA检测结果对临床治疗决策具有显著影响，尤其是在选择PARP抑制剂和PI3K抑制剂等靶向治疗时。此外，研究强调了ctDNA检测在临床实践中的可行性，并建议将其纳入常规治疗流程。

研究亮点

  1. 高突变频率：研究揭示了ctDNA中TP53、PIK3CA、ESR1和BRCA1/2等基因突变的频率，为靶向治疗提供了重要依据。
  2. 临床影响：ctDNA检测结果显著影响了35%患者的治疗决策，凸显了其在个性化治疗中的价值。
  3. 创新检测技术：研究采用了Guardant360 CDx检测技术，通过74个基因的靶向测序面板，全面分析了ctDNA中的体细胞突变。
  4. 多中心合作：研究团队来自德国多家知名医疗机构，确保了数据的广泛性和代表性。

研究意义

该研究为ctDNA检测在晚期或转移性乳腺癌治疗中的应用提供了有力证据，推动了精准医学的发展。研究结果不仅有助于优化乳腺癌的治疗策略，还为未来的临床试验和药物开发提供了重要参考。随着Elacestrant等靶向药物的批准，ctDNA检测在临床实践中的重要性将进一步提升。

通过这项研究，我们更加明确了ctDNA检测在乳腺癌治疗中的潜力，为患者提供了更多个性化治疗的选择，同时也为未来的研究和临床实践奠定了坚实的基础。