通过SOX4靶向ESM1促进婴儿血管瘤通过PI3K/AKT信号通路的进展

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婴儿血管瘤 CD31+ HEMECs SOX4 增殖 血管生成

婴儿血管瘤（Infantile Hemangioma, IH）是儿童中最常见的良性血管肿瘤，发病率约为4%-10%。尽管大多数IH病例会自发消退，但部分病例可能导致永久性色素沉着、纤维组织积累和瘢痕形成，影响儿童的外观和生活质量。此外，某些IH病例可能伴随出血、疼痛、感染和溃疡，甚至导致器官衰竭、视力障碍、关节活动受限、呼吸困难等严重并发症。因此，深入研究IH的发病机制，寻找新的治疗靶点，具有重要的临床意义。

SOX4是SOX基因家族的一员，作为一种关键的转录因子，在肿瘤血管生成中发挥重要作用。研究表明，SOX4在多种恶性肿瘤中高表达，并通过调控PI3K/AKT等信号通路促进肿瘤进展。然而，SOX4在IH中的作用机制尚未完全阐明。因此，本研究旨在探讨SOX4在IH发展中的功能及其潜在机制，以期为IH的治疗提供新的靶点。

论文来源

本论文由Yanan Li、Meng Kong、Tong Qiu和Yi Ji共同撰写，研究团队来自四川大学华西医院小儿外科肿瘤科和山东大学附属儿童医院小儿外科。论文于2024年10月9日发表在《Precision Clinical Medicine》期刊上，DOI为10.1093/pcmedi/pbae026。

研究流程与结果

1. SOX4在IH组织中的表达及其功能研究

研究团队首先通过RNA测序（RNA-seq）筛选IH微肿瘤中的转录因子，发现SOX4与IH密切相关，并在IH组织中进行了验证。结果显示，SOX4在IH组织中高表达，尤其是在增殖期的IH组织中，其mRNA和蛋白水平显著高于消退期组织。免疫组化（IHC）和免疫荧光（IF）实验进一步证实，SOX4主要定位于细胞核，且在增殖期IH组织中的表达更强。

接下来，研究团队通过体外细胞实验研究了SOX4对CD31+血管瘤源性内皮细胞（HemECs）生物学行为的影响。实验表明，SOX4促进HemECs的增殖、迁移和血管生成。此外，RNA-seq分析显示，SOX4低表达的HemECs中，内皮细胞特异性分子1（Endothelial Cell-Specific Molecule 1, ESM1）是其下游靶基因。通过3D微肿瘤和动物实验，研究团队进一步证实了SOX4和ESM1在促进肿瘤进展中的独立作用。

2. SOX4通过PI3K/AKT信号通路调控ESM1的表达

研究团队通过数据库预测和染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）实验，确认了SOX4与ESM1启动子区域的直接结合关系。实验表明，SOX4通过结合ESM1启动子，激活PI3K/AKT信号通路，进而促进HemECs的迁移和血管生成行为。此外，激活的PI3K/AKT信号通路上调了IH的生物标志物GLUT-1的表达，增强了细胞增殖，最终驱动了IH的进展。

3. ESM1在IH进展中的作用

研究团队进一步研究了ESM1在IH进展中的作用。结果显示，ESM1在增殖期IH组织中的表达显著高于消退期组织，且与SOX4的表达呈正相关。通过转染ESM1 siRNA和过表达质粒，研究团队发现，ESM1低表达显著抑制了HemECs的增殖、迁移和血管生成，而ESM1过表达则促进了这些生物学行为。此外，ESM1通过激活PI3K/AKT信号通路，促进了IH的进展。

4. SOX4-ESM1信号轴在IH进展中的作用

为了进一步验证SOX4-ESM1信号轴在IH进展中的作用，研究团队在裸鼠皮下肿瘤形成实验中发现，SOX4低表达显著抑制了肿瘤的生长，而ESM1过表达则促进了肿瘤的生长。同时，SOX4低表达联合ESM1过表达部分恢复了肿瘤的生长。免疫组化分析显示，SOX4低表达组肿瘤组织中的微血管密度（MVD）显著降低，而ESM1过表达组则显著增加。这些结果表明，SOX4通过调控ESM1的表达，促进了IH的进展。

结论与意义

本研究发现，SOX4在IH的进展中发挥关键作用，SOX4/ESM1轴可能作为IH的新型生物标志物和潜在治疗靶点。研究揭示了SOX4通过激活PI3K/AKT信号通路，调控ESM1的表达，进而促进IH的血管生成和肿瘤进展的分子机制。这一发现为IH的治疗提供了新的思路和靶点，具有重要的科学和临床价值。

研究亮点

  1. SOX4在IH中的高表达：研究首次证实SOX4在IH组织中高表达，尤其是在增殖期，提示其在IH进展中的重要作用。
  2. SOX4-ESM1信号轴的发现：研究揭示了SOX4通过调控ESM1的表达，激活PI3K/AKT信号通路，促进IH进展的分子机制。
  3. 新型治疗靶点的提出：SOX4/ESM1轴作为IH的潜在治疗靶点，为IH的治疗提供了新的方向。

其他有价值的信息

本研究还发现，ESM1与血管内皮生长因子A（VEGF-A）之间存在正反馈环路，VEGF-A通过磷酸化和激活血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）刺激ESM1的表达，而ESM1则通过取代纤维连接蛋白（fibronectin）结合的VEGF-A，增加VEGF-A的生物利用度及其介导的信号传导。这一发现为抑制血管生成提供了新的策略，未来可能通过靶向抑制ESM1来控制IH的进展。

未来研究方向

尽管本研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。例如，临床数据和样本来自单一中心，样本量相对较小。未来研究将扩大样本量，并探讨SOX4-ESM1信号轴相关药物（如抑制剂）对IH进展的影响。此外，基因编辑和生物打印等新技术的整合，可能为SOX4-ESM1轴的靶向治疗提供新的思路和工具。