FOXC1介导的丝氨酸代谢重编程增强结直肠癌生长及5-FU耐药性

2025-01-15 Wed
FOXC1介导的丝氨酸代谢重编程增强结直肠癌生长及5-FU耐药性背景介绍结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管手术切除和辅助化疗是治疗结直肠癌的主要手段，但肿瘤的发展和化疗耐药性仍然是临床治疗中的重大挑战。5-氟尿嘧啶（5-FU）是治疗结直肠癌的主要化疗药物，其作用机制是通过抑制胸苷酸合成酶（Thymidylate Synthase, TS）来干扰核苷酸生物合成，从而抑制DNA复制和修复。然而，结直肠癌对5-FU的耐药率仍然较高，因此探索其耐药机制成为研究的重点。
代谢重编程在肿瘤生长和化疗耐药性中起着关键作用，其中丝氨酸代谢是肿瘤代谢的重要特征之一。丝氨酸是一种非必需氨基酸，主要通过外源性摄取和从头合成途径（Serine Synthesis Pathway, SSP）获得。研究表明，外源性丝氨酸剥夺可以抑制肿瘤生长并降低5-FU耐药性，但单纯限制饮食中的丝氨酸在临床上的效果并不理想，因为外源性剥夺会触发内源性丝氨酸合成的补偿性激活。因此，研究结直肠癌在丝氨酸剥夺条件下如何调节丝氨酸代谢重编程，成为解决5-FU耐药性的关键问题。
论文来源这篇论文由来自上海东方医院消化内镜中心的Zhukai Chen、Jiacheng Xu、Kang Fang等研究人员共同完成，通讯作者为Lechi Ye、Meidong Xu、Lingnan He和Tao Chen。论文于2025年发表在《Cell Communication and Signaling》期刊上，题为“FOXC1-mediated serine metabolism reprogramming enhances colorectal cancer growth and 5-FU resistance under serine restriction”。
研究流程与结果1. 丝氨酸剥夺条件下丝氨酸代谢酶的上调研究首先通过RNA测序分析了丝氨酸剥夺条件下结直肠癌细胞SW1116的基因表达变化。结果显示，丝氨酸剥夺显著上调了丝氨酸合成途径（SSP）相关基因的表达，包括PHGDH、PSAT1和PSPH。这些基因的表达在丝氨酸剥夺24小时后达到峰值，并在48小时后蛋白水平达到最高。进一步实验表明，丝氨酸剥夺通过激活ERK1/2-p-ELK1信号轴，上调了转录因子FOXC1的表达。FOXC1的升高促进了丝氨酸代谢酶PHGDH、PSAT1和PSPH的转录，从而增强了丝氨酸的合成，支持了结直肠癌细胞的生长。
2. SSP基因对结直肠癌细胞生长和5-FU耐药性的影响为了探究SSP基因在丝氨酸剥夺条件下对结直肠癌细胞生长和5-FU耐药性的影响，研究人员通过小干扰RNA（siRNA）敲低了PHGDH、PSAT1和PSPH的表达。结果显示，敲低这些基因显著降低了细胞内丝氨酸水平，并抑制了细胞增殖。此外，敲低SSP基因还显著降低了结直肠癌细胞对5-FU的耐药性，表明丝氨酸代谢在5-FU耐药性中起着重要作用。
3. FOXC1在丝氨酸剥夺条件下的作用机制研究人员进一步发现，丝氨酸剥夺通过激活ERK1/2-p-ELK1信号轴，上调了FOXC1的表达。FOXC1的升高促进了SSP基因的转录，从而增强了丝氨酸的合成。此外，FOXC1还通过调节一碳代谢和DNA损伤修复，增强了结直肠癌细胞对5-FU的耐药性。实验表明，敲低FOXC1显著降低了细胞内丝氨酸水平，并增加了DNA损伤标志物γH2AX的表达，表明FOXC1在DNA损伤修复中起着关键作用。
4. 动物模型验证为了验证FOXC1在体内的作用，研究人员使用NSG小鼠进行了异种移植实验。结果显示，在丝氨酸剥夺条件下，敲低FOXC1或使用ERK1/2抑制剂U0126显著抑制了肿瘤生长，并增强了5-FU的疗效。此外，丝氨酸剥夺还显著降低了肿瘤组织中的丝氨酸水平，进一步支持了FOXC1在丝氨酸代谢中的关键作用。
结论与意义这项研究揭示了丝氨酸剥夺通过激活ERK1/2-p-ELK1信号轴，上调FOXC1表达，进而促进丝氨酸代谢酶PHGDH、PSAT1和PSPH的转录，增强丝氨酸合成，支持结直肠癌细胞生长和5-FU耐药性的机制。研究结果表明，结合饮食中的丝氨酸限制和针对ERK1/2-p-ELK1-FOXC1轴的靶向治疗，可能是治疗结直肠癌的有效策略，能够显著提高5-FU的疗效。
研究亮点新颖的机制发现：研究首次揭示了FOXC1在丝氨酸剥夺条件下通过调节丝氨酸代谢酶的表达，增强结直肠癌细胞生长和5-FU耐药性的机制。
多层次的实验验证：研究通过细胞实验、动物模型和临床数据分析，全面验证了FOXC1在丝氨酸代谢和5-FU耐药性中的关键作用。
潜在的临床应用价值：研究提出了结合饮食限制和靶向治疗的策略，为结直肠癌的治疗提供了新的思路。
其他有价值的信息研究还发现，丝氨酸剥夺通过增加细胞内活性氧（ROS）水平，激活了ERK1/2信号通路，进一步支持了FOXC1的上调。这一发现为理解丝氨酸代谢与氧化应激之间的关系提供了新的视角。
这项研究不仅揭示了结直肠癌在丝氨酸剥夺条件下的代谢适应机制，还为开发新的治疗策略提供了重要的理论基础。